Abstrakt
Približne polovica pacientov s pokročilým nádorovým ochorením má príznaky nádorovej kachexie.(1) Tento syndróm však zostáva u onkologických pacientov podhodnotený a často opomínaný jednak v diagnostike a jednak v liečebných intervenciách. Panel ESMO expertov vydal v tomto roku odporúčania na manažment malnutrície a nádorovej kachexie onkologických pacientov. Článok je súhrnom odporúčaní s rôznou dôležitosťou dôkazov, odporúčania bez vyznačenej dôležitosti dôkazov sú konsenzom odborníkov. Prehĺbenie poznatkov o patofyziologických mechanizmoch kachexie a komplexnosti problému, ktorý môže mať rovnaký klinický obraz (v texte a vo vyjadreniach odborníkov sa používa výraz „fenotyp“), vedie k rozličným diagnostickým a terapeutickým prístupom odlišným hlavne v závislosti od prognózy nádorového ochorenia.
Kľúčové slová: malnutrícia, kachexia, prognóza, nutričná intervencia, zhodnotenie
Abstract
Approximately half of all patients with advanced cancer experience cachexia. (1) Cachexia remains an under-diagnosed and under-treated among cancer patients. ESMO experts have developed ESMO guidelines for management of cancer associated malnutrition and cancer cachexia. This article summarise recommendetions with different levels of evidence. Statements without grading were considered justified standard clinical practice by the experts. Deeper understanding pathophysiology of cancer cachexia and complexity of problem lead to different diagnostic and therapeutic approaches even in the similar phenotype of cachexia presence. It is the prognosis of cancer that differs the therapeutic approach.
Key words: malnutrition, cachexia, prognosis, nutritional intervention, assessment
Syndróm nádorovej kachexie zahŕňa objektívne komponenty (neadekvátny energetický prísun, strata hmotnosti, inaktivita, deplécia svalovej hmoty, alterácia metabolizmu s indukciou katabolizmu) a subjektívne komponenty (anorexia, syndróm rýchlej sýtosti, zmeny chuti, chronická nauzea, slabosť, mentálna únava). Ak je protinádorová liečba efektívna, syndróm nádorovej kachexie sa zmierňuje. Naopak, výrazný je vtedy, ak protinádorová liečba nefunguje.
Nové ESMO guidelines sú vytvorené pre onkológov, aby im umožnili rýchlo sa zorientovať v diagnostike a liečbe nádorovej kachexie. Kachexia je súčasne definovaná ako súhrn patofyziologických mechanizmov vedúcich k malnutrícii v prítomnosti základného ochorenia, ktoré spôsobuje alteráciu metabolizmu. Klinické štúdie, ktoré hodnotili vplyv rôznych terapeutických postupov, nemali konzistentné inklúzne kritériá, preto sú ťažko hodnotiteľné.
ESMO odporúčania: Zhodnotenie nutričného rizika
- Ak pacient dostáva protinádorovú liečbu alebo jeho očakávaná dĺžka života je viac ako niekoľko mesiacov, odporúča sa pravidelne vykonávať nutričný skríning a nutričnú podporu: enterálnu aj parenterálnu.(1)
- Ak je u pacienta očakávaná dĺžka života menej ako niekoľko mesiacov, je relevantné znižovať invazívnosť pri nutričnej intervencii a sústrediť sa na nutričné poradenstvo a používanie orálnych nutričných suplementov.(1)
- Ak je očakávaná dĺžka života pacientov menej ako niekoľko týždňov, je indikovaná liečba zameraná na komfort pacienta s úľavou symptómov, napríklad pri smäde alebo distrese pri neprijímaní jedla.(1)
Často je zníženie hmotnosti a deplécia tukovej a svalovej hmoty prvým príznakom pokročilej nádorovej choroby. Metabolické zmeny v zmysle aktivácie katabolizmu a systémového zápalu sú prítomné zároveň s redukciou energetického príjmu, znížením fyzickej aktivity (ktorá je práve významným anabolickým, antikatabolickým faktorom). Zníženie energetických rezerv zvyšuje toxicitu protinádorovej liečby vrátane vyššieho rizika vzniku chirurgickej komplikácie, znižuje kvalitu života a vedie k vyššej mortalite.(2) Na obrázku 1 sú zhrnuté faktory podieľajúce sa na malnutrícii u onkologických pacientov. Malnutrícia je definovaná prítomnosťou jedného fenotypového kritéria a dvoch etiologických kritérií podľa Global Initiative for Malnutrition (GLIM) z roku 2019.(3) Etiologické kritériá sú potrebné na rozlíšenie hladovania (s proteín šetriacim metabolizmom) a kachexie alebo malnutrície asociovanej s chorobou, ktorá je charakterizovaná akcelerovaným odbúravaním proteínov a následnou depléciou svalovej hmoty na základe metabolických zmien, a hlavne systémovou zápalovou reakciou. V tabuľke č. 1 sú zhrnuté diagnostické kritériá malnutrície, kachexie a sarkopénie.
Poranenie tkanív pri nádorovej infiltrácii indukuje zápalovú reakciu, na ktorej sa podieľajú jednak samotné nádorové bunky, jednak bunky imunitného systému. Systémová zápalová reakcia, ktorá vedie k následnému rozvoju katabolizmu, je asociovaná so zlou prognózou.(1) Významným prognostickým faktorom pri systémovej zápalovej reakcii je jednoduché validované modifikované Glasgowské prognostické skóre (mGPS) založené na kombinácii hladín C-reaktívneho proteínu (CRP) a sérového albumínu. V tabuľke č. 2 je zhrnutý skórovací systém mGPS.
Kachexia je v súčasnosti vnímaná ako interakcia hostiteľského organizmu a nádoru, ktorá vedie k alterácii metabolizmu, aktivácii anorexigénnych nervových dráh v centrálnom nervovom systéme (CNS) s anorexiou, so zmenami vo vnímaní chuťových a čuchových podnetov, so znížením autonómnej funkcie gastrointestinálneho traktu (GIT), ktoré vyúsťujú do slabosti a zníženia fyzickej aktivity.(4) Znížený energetický príjem vedie hlavne k zníženiu hmotnosti, metabolické zmeny participujú na deplécii svalovej hmoty. Kachexia u pacientov s nádorovým ochorením sa rozvíja vo fázach: začína sa ako prekachexia s nenápadným poklesom telesnej hmotnosti a z fázy rozvinutej kachexie prechádza do fázy refraktérnej kachexie s refraktérnym katabolizmom. Kachexia a sarkopénia môžu byť prítomné aj u pacientov s normálnou hmotnosťou alebo obezitou.
Kachexia je definovaná ako malnutrícia asociovaná s chorobou (na základe definície malnutrície a prítomnosti systémovej zápalovej reakcie podľa GLIM).
Do onkologickej praxe je potrebné zaviesť skríningové metódy na zisťovanie rizika malnutrície. Pacientov v riziku malnutrície je potrebné zhodnotiť z hľadiska ohrozenia rozvoja metabolických zmien a (ďalšieho) znižovania energetického príjmu.(2) Hodnotenie rizika malnutrície by malo byť mandatórnym, a keďže stále nie je konsenzus o jednotnom hodnotiacom systéme, je potrebné vybrať si z dostupných validovaných skórovacích systémov vymenovaných v tabuľke 1. U pacientov, u ktorých sa pri skríningovom vyšetrení zistí, že sú v riziku malnutrície, by sa mali realizovať jednak diagnostické intervencie so zameraním na podrobné zhodnotenie energetického príjmu so zameraním na príjem proteínov a jeho zmien za posledný čas, zhodnotenie svalovej hmoty, výkonnostného stavu (ECOG/WHO) a zhodnotenie prítomnosti a stupňa systémovej zápalovej reakcie. Zhodnotenie a prehodnotenie nutričného rizika je prehľadne opísané na obrázku č. 2.
Významnou súčasťou vyšetrenia pacienta so zvýšeným rizikom malnutrície je zhodnotenie a hľadanie príčin najmä gastrointestinálnych symptómov, ako sú:
• nauzea,
• zmeny v chuťových a čuchových podnetoch,
• mukozitída,
• obstipácia,
• dysfágia,
• chronická bolesť,
• bolesť brucha,
• hnačka,
• slabosť,
• dýchavičnosť,
• psychologický distres.
ESMO odporúčania:
Validovaný a štandardizovaný skríning rizika malnutrície v pravidelných intervaloch sa odporúča u všetkých pacientov, ktorí dostávajú protinádorovú liečbu, a u tých, ktorých očakávaná dĺžka života je viac ako niekoľko mesiacov. Pacienti, ktorí majú distres spojený s príjmom stravy, by mali byť referovaní nutričnému špecialistovi na poradenstvo a poučenie o nádorovej kachexii. Vždy treba zvážiť intervenciu paliatívneho špecialistu.(1)
Pacienti, ktorí nie sú v riziku malnutrície, by mali byť pravidelne reskrínovaní:
- napríklad v trojmesačných intervaloch,
- alebo pri restagingu základného nádorového ochorenia,
- alebo pri indikovaní terapeutických intervencií, ktoré môžu spôsobiť malnutríciu (napríklad kombinovaná chemo-/rádioterapia, vysokodávkovaná chemoterapia, vysokoemetogénna chemoterapia).
Vždy je potrebné zvážiť preventívnu nutričnú podporu.(1)
U pacientov, u ktorých sa pri skríningovom vyšetrení zistí, že sú v riziku malnutrície, by sa mali realizovať jednak diagnostické intervencie so zameraním na podrobné zhodnotenie energetického príjmu so zameraním na príjem proteínov a jeho zmien za posledný čas, zhodnotenie svalovej hmoty, výkonnostného stavu (ECOG/WHO) a zhodnotenie prítomnosti a stupňa systémovej zápalovej reakcie.(1)
Rozhodnutie o terapeutickej intervencii pri kachexii
Ako bolo spomenuté už v úvode, prvým prístupom pri zvažovaní diagnostických a terapeutických intervencií pri malnutrícii je zhodnotenie očakávanej dĺžky života. Prognostikácia je presnejšia, ak zahrnieme prítomnosť systémovej zápalovej reakcie v organizme.(6) Otvorená a empatická komunikácia výsledkov prognostikácie pacientovi a jeho blízkym je náročnou, ale nevyhnutnou súčasťou medicínskej intervencie najmä pri výbere multimodálneho prístupu u pacientov s kachexiou. V tabuľke č. 3 sú zhrnuté kritériá na začatie nutričnej a metabolickej intervencie pri kachexii.
Komplexná multimodálna liečba kachexie s dôrazom na nutričnú podporu, rehabilitáciu s prípadným zapojením antikatabolitickej a protizápalovej liečby, s psychosociálnou podporou, s adjustovaním protinádorovej liečby u kachektických pacientov, so zachovaním otvorenosti pri komunikácii liečebných cieľov je kľúčom k dosiahnutiu individuálneho benefitu pre pacienta.
ESMO odporúčania:
- Každému pacientovi s kachexiou má byť navrhnutá intervencia s cieľom buď zlepšiť, alebo zmierniť vplyvy kachexie.
- Liečba kachexie vyžaduje multimodálny prístup zameraný na úľavu symptómov pri poruchách príjmu stravy, kontrolu adekvátneho energetického príjmu, minimalizujúceho zmenu metabolizmu v prospech katabolizmu, podporujúceho rehabilitáciu a zahŕňajúceho psychosociálnu podporu. Intervencie, ktoré zabraňujú deteriorácii nutričných rezerv a zmene metabolizmu v prospech katabolizmu a pomáhajú zmierňovať symptómy kachexie, sú odporúčané počas protinádorovej liečby a u pacientov s očakávanou dĺžkou života viac ako 3 – 6 mesiacov.
- Ak je očakávaná dĺžka života kratšia ako tri mesiace, antikachektická liečba má byť zameraná na zmierňovanie stresujúcich symptómov, ako je smäd, nauzea, vracanie, psychosociálny distres a distres blízkych.
- V situáciách, keď je rozhodovanie náročné a nejednoznačné, je vhodné začať intervenciu a prehodnotiť jej efekt v čase.(1)
Intervencie pri malnutrícii:
• nutričné poradenstvo a orálne nutričné suplementy,
• sondová výživa,
• parenterálna výživa.
- Intenzita nutričnej intervencie závisí od očakávanej dĺžky života pacienta a od toho, či dostáva protinádorovú liečbu.
- Vždy sa treba snažiť o zachovanie prirodzenej perorálnej možnosti pre nutričnú podporu. Sondová výživa by mala byť indikovaná vtedy, ak je prítomná dysfágia alebo je zachovaná funkčnosť tenkého čreva. Parenterálnu výživu zvažujeme, ak pacient nemá dostatočný/netoleruje perorálny príjem a sondovú stravu.
- Nutričné intervencie by mali naplniť energetické potreby pacientov a byť v súčinnosti s rehabilitáciou. Pacienti by mali prijať aspoň 25 – 30 kcal/kg/deň a 1,2 g/kg/deň proteínov. U pacientov s kachexiou by polovicu kalorického neproteínového príjmu mali tvoriť tuky.
- Prvou voľbou nutričnej podpory by malo byť nutričné poradenstvo so zameraním sa na príjem proteínov, liečba symptómov súvisiacich s príjmom stravy a ponúknutie orálnych nutričných suplementov. Nutričné poradenstvo by mal robiť špecialista – nutričný terapeut. Pacientom, ktorí dostávajú chemoterapiu, rádioterapiu alebo chemorádioterapiu, by mali byť ponúknuté nutričné suplementy obohatené o omega-3-nenasýtené mastné kyseliny.
- U pacientov s nádormi hlavy a krku alebo hornej časti gastrointestinálneho traktu, hlavne u tých, ktorí dostávajú protinádorovú liečbu, sa indikuje podávanie sondovej výživy. Cieľom je udržať telesnú hmotnosť alebo zmierniť hmotnostný úbytok v situácii, keď predpokladáme neadekvátny energetický príjem na viac ako niekoľko dní. Pri nutnosti sondovej výživy, najmä ak je nevyhnutné podávať ju dlhšie ako 4 týždne, je vhodnejšie použiť PEG ako NGS.
- Domácu parenterálnu výživu by mali využiť pacienti, ktorých dĺžku prežívania ovplyvňuje viac malnutrícia ako ich základné onkologické ochorenie. Indikátory benefitu parenterálnej výživy sú: stav výkonnosti pod 2 podľa ECOG/WHO, nízka úroveň systémovej zápalovej reakcie (GPS < 2) a absencia metastatickej choroby.(1)
Rehabilitácia a vytrvalostný tréning podporujúci anabolizmus
Mierna rehabilitácia pod vedením odborníka je u pacientov s nádorovou kachexiou bezpečná a odporúča sa na udržanie a zlepšenie svalovej sily a svalovej hmoty s izotonickými cvičeniami a miernym aeróbnym tréningom 2- až 3-krát týždenne.(1)
Farmakologická antikachektická liečba
• Kortikosteroidy môžu zvýšiť chuť do jedla na krátky čas – na 2 až 3 týždne.
• Progestíny zvýšia chuť do jedla a hmotnosť, ale nie svalovú hmotu. Prekážkou použitia je hlavne klinicky významný tromboembolický potenciál.
• Nie sú dôkazy o benefite kanabinoidov, androgénov, nesteroidných antiflogistík, metoclopramidu a domperidonu a tiež neexistujú dáta podporujúce kombinácie uvedených liekov u pacientov s kachexiou.
• Oproti tomu existujú dôkazy opodstatňujúce použiť olanzapín na zlepšenie chuti do jedla a liečbu nauzey.(1)
Komunikácia s pacientom a blízkymi
Pri včasných príznakoch nádorovej kachexie by sa mala zvážiť psychologická intervencia. Cieľom je pomôcť pacientom a ich rodinám zvládnuť distres pri chudnutí. (III, B) Edukácia pacientov o mechanizme vzniku nádorovej kachexie vedie k ostražitosti pri včasných príznakoch a k včasnej intervencii.(1)
Multimodalita intervencie
U pacientov s nádorovou kachexiou sa vždy odporúča multimodálna intervencia so zameraním sa na nutričnú a psychologickú podporu a na rehabilitáciu. Použite protizápalových liekov na zníženie systémovej zápalovej odpovede má menšiu dôležitosť dôkazov, ale odporúča sa ich individuálne zvážiť.(1)
Záver
Vydanie nových odporúčaných postupov pri malnutrícii a kachexii u onkologických pacientov zohľadňuje rozmanitosť príznakov, ktoré vznikajú pri kombinácii symptómov spojených s nádorovým ochorením a jeho liečbou a alteráciou metabolizmu pri rozvinutom nádorovom ochorení. Je dôležité patofyziologicky pochopiť devastačné dôsledky aktivácie katabolizmu pri rozvinutom nádorovom ochorení a mieru tejto metabolickej alterácie, ktorá participuje na klinickej situácii individuálneho pacienta.
Z pohľadu onkológa, ktorý sa venuje najmä pacientom s pokročilým nádorovým ochorením, a paliatívneho špecialistu by som chcela zdôrazniť niektoré aspekty, ktoré v týchto odporúčaniach vnímam ako dôležité pre klinickú prax:
- Odporúčané intervencie zohľadňujú subjektívne vnímanie problému zo strany pacienta. Naozaj sa môžeme inak správať pri motivovanom pacientovi a inak pri pacientovi, ktorý vidí danú situáciu bilančne negatívne (a nie vždy nepravdivo).
- Práve tento prístup vyžaduje komunikačnú zručnosť zo strany lekára. Komunikáciu nielen v zmysle podávania informácie, ale aj v zmysle percepcie pacientových preferencií a jeho vnímania danej situácie. Komunikácia lekára je relevantnou medicínskou intervenciou, ktorá je nenahraditeľná. Psychológ, spirituálny a sociálny pracovník môžu intervenovať tam, kde pacienta nechá pri komunikácii prognózy a liečebných cieľoch lekár, ktorý vie pacientovi a jeho blízkym vysvetliť možnosti a hranice možností danej medicínskej intervencie.
- Pre zachovanie vyhovujúceho nutričného stavu, a tým aj zvládnutie operácie, chemoterapie alebo rádioterapie či kuratívnej alebo paliatívnej liečby, je nevyhnutný kvalitný manažment symptómov, ktoré sa podieľajú na deteriorácii nutričného stavu. Minuciózne zvládnutie symptómov si vyžaduje multidisciplinárny prístup, kde je intervencia paliatológa na viacerých úrovniach:
• prognostikácia,
• indikácia intervencií vedúcich k zlepšeniu symptómov (GI stenty, paliatívne operácie, indikácia domácej parenterálnej výživy u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením a podobne),
• komunikácia prognostikácie – hlavne vtedy, ak je nepriaznivá.
- Medikamentózne prístupy na zlepšenie, respektíve oddialenie refraktérneho katabolizmu väčšinou nemajú dôkazy na rutinné používanie v klinickej praxi. Do pozornosti by som však dala olanzapín, ktorý môže mať pri malnutrícii priaznivý efekt. Jeho antiemetický efekt bol dokázaný pri chemoterapii indukovanom zvracaní.(7, 8) Doterajšie štúdie podporujú jeho použitie aj v paliatívnej medicíne, podporný môže byť aj jeho vplyv na CNS.(9)
Korešpondujúca autorka:
MUDr. Andrea Škripeková, PhD.
Oddelenie paliatívnej medicíny, Národný onkologický ústav, Bratislava
E-mail: andrea.skripekova@nou.sk
