This site is intended for healthcare professionals

Žijeme s roztroušenou sklerózou 1/2023

Autologní transplantace krvetvorných kmenových buněk v léčbě roztroušené sklerózy

Dalibor Zimek

Neurologická klinika FNOL – Centrum pro demyelinizační onemocnění

Úvod a základní pojmy

V souvislosti s významným rozvojem v oblasti imunologie a buněčné biologie dochází k mohutnému rozvoji i na poli transplantologie. Proces transplantace se začíná stávat běžnou součástí dostupných léčebných možností moderní medicíny. V současnosti jsme schopni provádět běžně transplantace ledvin, srdce, nově i transplantace Langerhansových ostrůvků pankreatu v terapii diabetu. V oblasti léčby roztroušené sklerózy (RS) se setkáváme s prvními pokusy o transplantaci již od roku 1995. Nicméně za současným rozmachem transplantace krvetvorných kmenových buněk stojí právě již dříve zmiňované objevy na poli léků se schopností potlačovat imunitní odpověď a bližší pochopení principů, jaké používá imunitní systém. Princip léčby autologní transplantace kostní dřeně (ASCT) představuje snahu o eliminaci autoagresivního imunitního systému vysokou dávkou cytostatik následovanou navrácením vlastních kmenových buněk pacienta, které jsou zdrojem obnovy imunitního systému. Cílem léčby je umožnit obnovu potenciálně méně autoagresivního imunitního systému.

Transplantaci krvetvorných kmenových buněk, jakožto léčebnou možnost RS, podstoupilo řádově několik stovek pacientů. Nejrozsáhlejší studijní skupinu můžeme nalézt v registru EBMT (The European Group for Blood and Marrow Transplantation), která zároveň definuje ideálního kandidáta, který by měl podstoupit tuto terapii.

Chceme-li pochopit, jakým způsobem může pomoci transplantace kmenových buněk, je potřeba začít úplně od začátku a vysvětlit několik základních pojmů. Samotné latinské slovo transplantatio znamená přesazení nebo výměnu. Principem transplantace je tedy přemístění orgánu nebo buněk z místa odběru na místo určení. V našem případě odběr žilní krve a v něm identifikace a nalezení krvetvorných kmenových buněk. Kmenová buňka je buňka se schopností téměř neomezeného dělení, jejíž jedinou funkcí je dělení, které umožní vznik nových „mladých“ buněk, které se dále specializují. Jelikož každá tkáň má svůj specifický typ kmenových buněk, je zřejmé, že v našem těle najdeme kmenové buňky schopné vytvářet nervové, srdeční, svalové a vazivové buňky. Velká část kmenových buněk je však v našem těle přítomna pouze v embryonálním období (jedná se zejména o kmenové buňky mozku nebo myokardu). V dospělém věku můžeme nalézt větší množství kmenových buněk především v kostní dřeni obratlových těl nebo žeber [1]. Avšak to, že se v mozkové tkáni dospělých jedinců nenacházejí kmenové buňky, není absolutní pravdou. Zejména pokud se jedná o oblast čichového nervu, respektive čichového mozku, kde lze nalézt větší množství kmenových buněk i v pokročilé dospělosti, jejichž význam mohl téměř každý z nás pozorovat v souvislosti s pandemií covidu-19 – respektive návratem čichu u pacientů, kteří prodělali onemocnění covid-19 [2].

Dalšími podstatnými pojmy, které je potřeba vysvětlit, jsou autologní (vlastní), respektive alogenní nebo xenologní, transplantace.

Autologní transplantace je taková, kdy jde o přenos vlastní krvetvorné tkáně nemocného. Přičemž tato tkáň je nemocnému odebírána před podáním vysokodávkované chemoterapie, nebo celotělové radioterapie (ozáření), které jsou používány, aby se zničila nemocná kostní dřeň, nebo se v kostní dřeni udělalo místo pro uchycení buněk nové krvetvorby. Obnovu tkáně do původního stavu zajistí právě kmenové buňky z odebrané autologní krvetvorné tkáně nemocného.

Další možností je alogenní transplantace, kdy zdrojem kmenových buněk je tzv. „příbuzný dárce“ (sourozenec, osoba z transplantačního registru). Jako příklad lze uvést štěpy při transplantacích ledvin nebo srdce.

Zvláštní skupinou jsou xenologní transplantace, kdy je zdrojem jedinec jiného druhu, například prase domácí – tento typ transplantací je v dnešní době využíván poměrně zřídka, vzhledem k vysokému potenciálu k odmítnutí štěpu a z něj vyplývajících rizik následné imunitní odpovědi.

S klesajícím stupněm tkáňové příbuznosti roste i riziko odmítnutí štěpu, a tedy vyšší nutnost používání léků na potlačení imunity, proto z hlediska transplantologie je ideální možností autologní transplantace [3].

Transplantační proces

Samotnému transplantačnímu procesu předchází fáze předtransplantační přípravy, jejímž cílem je identifikace vhodného pacienta a dárce, kondicionační režim (tedy získání místa pro následný štěp), samotný proces transplantace a následně období rekonvalescence. Ideální pacient, který by měl být zvažován k transplantaci, je dle EBMT ve věku 45 let nebo mladší s vysoce aktivní relabující-remitující formou onemocnění, EDSS 5,5 nebo méně a trváním onemocnění 10 let nebo méně, u kterého selhal alespoň jeden preparát ze skupiny biologik 1. linie léčby. Kromě toho by měla být zvážena u pacientů s agresivní RS, tj. s rychlým zhoršováním klinického stavu, a to ještě před dokončením léčebného cyklu biologik 1. linie [4].

Transplantační postup začíná odběrem krvetvorných kmenových buněk. Tento se provádí klasickým odběrem kostní dřeně z lopaty kosti kyčelní či hrudní kosti, anebo lze krvetvorné kmenové buňky získat přímo odběrem z běžné periferní krve. V dnešní době je metoda izolace krvetvorných buněk (tj. odběrem z běžné žilní krve) preferovaným postupem vzhledem k nízké invazivitě a vyššímu komfortu pacienta. Při odběru žilní krve je dárci nebo pacientovi několik dní před odběrem aplikován takzvaný růstový faktor krvetvorby (granulocytární kolonie stimulující faktor). Tento způsobí, že do krve se z kostní dřeně uvolní větší množství bílých krvinek, mezi nimiž se nacházejí i krvetvorné kmenové buňky. Tyto buňky pak lze během několika hodin posbírat separátorem krevních elementů. Separátor krevních elementů je přístroj, který z dárce nasaje žilní krev, odstředí z ní potřebnou frakci bílých krvinek a zbytek okamžitě vrátí zpět do krevního řečiště. Samotný proces transplantace spočívá v aplikaci izolovaných krvetvorných kmenových buněk zpět do žíly. Krvetvorné kmenové buňky si samy najdou místo v kostní dřeni, kterou osídlí a kde se začnou dělit, čímž znovuobnoví obsah krevního řečiště. K plnohodnotné produkci krvetvorných buněk dochází přibližně za 2–3 týdny od podání.

V případě autologní a syngenní transplantace (od jednovaječného dvojčete) není nutností užívání léků potlačujících imunitní odpověď, neboť se jedná o buňky imunologicky shodné s původními buňkami pacienta. Užívání léků snižujících imunitní odpověď je nicméně nutné u alogenní transplantace k prevenci odhojení štěpu. Krvetvorné buňky je možné podávat nemocnému hned poté, co jsou odebrány dárci, nebo je lze zamrazit v tekutém dusíku a podat je pak kdykoliv po rozmražení. Zamražené krvetvorné buňky je možné uchovat v podstatě neomezeně dlouhou dobu [5].

 

Mechanizmus účinku

Mechanizmus, jakým transplantace krvetvorných buněk funguje v terapii RS, není doposud zcela jasný. Jako nejčastěji zvažovaný mechanizmus se udává přeprogramování imunitního systému. Jednak transplantace odstraňuje patologické T-lymfocyty a dále autoreaktivní T-lymfocyty (podtyp bílých krvinek zodpovídajících zejména za protivirovou imunitu, tzv. buňky buněčné imunitní odpovědi) jsou přepnuty do tolerantních klonů T-lymfocytů [6]. Transplantace pak nastoluje rovnováhu mezi pro- a protizánětlivými cytokiny („hormony imunitního systému“) – zejména se jedná o interleukin 17, tumor nekrotizující faktor alfa a interferon gama, čímž dochází k potlačení autoimunitního zánětu, a tím k navo­zení imunitní tolerance a z toho vyplývající stabilizaci onemocnění [7].

 

Nežádoucí účinky a následky transplantace

Na první pohled by se mohlo zdát, že se jedná o proceduru, která je zázračnou a život zachraňující možností léčby bez nežádoucích účinků. Nicméně pokud se zmiňuji o vysoké efektivitě této metody, musím přiznat, že je spojena také s některými nežádoucími účinky. Na prvním místě je třeba zmínit zejména infekce. V důsledku vstupní chemoterapie/radioterapie dochází ke zničení imunitního systému a do doby, než dojde k obnovení jeho funkce, je organizmus ponechán bez imunitního dozoru. To je také důvod, proč se pacienti po transplantacích musejí dočasně izolovat od okolí a brát dlouhodobě například antibiotika nebo antimykotika (léky proti plísním a houbám). Vzácně se mohou objevovat i různé formy nervového postižení – zejména periferních nervů (neuropatie), nebo ještě vzácněji i polyneuropatie či přechodné poruchy funkce mozku (encefalopatie) [9]. Dále považuji za nutné zmínit i předpokládané zvýšené riziko následných nádorových onemocnění, především krve, což je důvodem, proč jsou pacienti bedlivě sledováni i řadu let po provedené transplantaci. Nicméně je nutno uvést, že výskyt nádorových onemocnění v návaznosti na transplantaci kostní dřeně je vzácný a v odborné literatuře o nich existují pouze ojedinělá sdělení. Dalším rizikem, se kterým může být transplantace spojena, je neplodnost. Reálná data opět čerpáme pouze z několika studií, které se touto problematikou zabývaly – například Kvistad a jeho kolegové popisují až 43 % žen s příznaky neplodnosti. Proto jsou pacientkám a pacientům před transplantacemi nabízeny takzvané plodnost zachovávající procedury – například odběr spermií nebo vajíček před zahájením transplantace, které je možno zamrazit a použít později v rámci plánovaného rodičovství [10]. Posledním a poměrně často pozorovaným nežádoucím účinkem, ke kterému obvykle dochází i při biologické léčbě alemtuzumabem, je výskyt jiných autoimunitních onemocnění. Zejména se jedná o hyper- nebo hypotyreózu (zvýšenou nebo sníženou funkci štítné žlázy), idiopatickou (autoimunitní) trombocytopenickou purpuru (snížení krevních destiček), alopecii, hemofilii typu A (poruchu krevní srážlivosti), eventuálně i nový rozvoj Crohnovy choroby. Možný výskyt těchto onemocnění je důvodem, proč pacienti podstupují krevní odběry i řadu let po transplantacích [11–13].

 

Závěr

Autologní transplantace krvetvorných kmenových buněk je zajímavou možností léčby agresivních forem RS. Nicméně, data o její účinnosti jsou doposud poměrně limitovaná a cílem několika příštích měsíců, nebo spíše let bude cílená optimalizace předtransplantačních režimů a přesnější vymezení vhodných kandidátů transplantace. Transplantace kromě svého pozitivního účinku přinášejí také riziko následných nežádoucích účinků, a to zejména rozvoje dalších autoimunitních onemocnění – především poruch funkce štítné žlázy.

 

MUDr. Dalibor Zimek
Neurologická klinika FNOL – Centrum pro demyelinizační onemocnění

 

LITERATURA
1. Stem cells: What they are and what they do. 2022; Mayo Clinic. https://www.mayoclinic.org/tests-procedures/bone-marrow-transplant/in-depth/stem-cells/art-20048117
2. Liu Z, Martin LJ. Olfactory bulb core is a rich source of neural progenitor and stem cells in adult rodent and human. J Comp Neurol. 2003; 459(4): 368–391. https://doi.org/10.1002/cne.10664
3. Typy, dárci a indikace k transplantacím » Linkos.cz. (n.d.). https://www.linkos.cz/pacient-a-rodina/lecba/jak-se-lecit/transplantace-krvetvornych-bunek/typy-darci-a-indikace-k-transplantacim/
4. Sharrack B, Saccardi R, Alexander T, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation and other cellular therapy in multiple sclerosis and immune-mediated neurological diseases: updated guidelines and recommendations from the EBMT Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and the Joint Accreditation Committee of EBMT and ISCT (JACIE). Bone Marrow Transplant. 2020; 55(2): 283 306. 10.1038/s41409-019-0684-0
5. Příprava a postup při transplantaci » Linkos.cz. (n.d.). https://www.linkos.cz/pacient-a-rodina/lecba/jak-se-lecit/transplantace-krvetvornych-bunek/priprava-a-postup-pri-transplantaci/
6. Harris KM, Lim N, Lindau P, et al. Extensive intrathecal T cell renewal following hematopoietic transplantation for multiple sclerosis. JCI Insight. 2020; 5(2). https://doi.org/10.1172/jci.insight.127655
7. Abrahamsson S, Angelini DF, Dubinsky AN, et al. Non-myeloablative autologous haematopoietic stem cell transplantation expands regulatory cells and depletes IL-17 producing mucosal-associated invariant T cells in multiple sclerosis. 2013; Brain. 136(9): 2888–2903. https://doi.org/10.1093/brain/awt182
8. Mohammadi R, Aryan A, Taheri M, et al. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation (AHSCT): An Evolving Treatment Avenue in Multiple Sclerosis. 2021; Biologics. https://doi.org/10.2147/btt.s267277
9. Burt RK, Balabanov R, Han X, et al. Association of nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation with neurological disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. JAMA. 2015; 313(3): 275–284.10.1001/jama.2014.17986
10. Kvistad SAS, Lehmann AK, Trovik LH, et al. Safety and efficacy of autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis in Norway. Mult Scler. 2020; 26(14): 1889–1897.10.1177/1352458519893926
11. Muraro PA, Pasquini M, Atkins HL, et al. Long-term Outcomes After Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2017; 74(4): 459–69. 10.1001/jamaneurol.2016.5867
12. Das J, Snowden JA, Burman J, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation as a first-line disease-modifying therapy in patients with ‚aggressive‘ multiple sclerosis. Mult Scler. 2021; 27(8): 1198–204.10.1177/1352458520985238
13. Burman J, Iacobaeus E, Svenningsson A, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: the Swedish experience. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85(10): 1116–21.10.1136/jnnp-2013-307207

Zpět

Antiinfectives News č. 1/2024

17 | 05 | 2024

První letošní číslo Antiinfectives News vyjde v červnu a nabídne zajímavý obsah na aktuální témata.

Česká diabetologie č. 2/2024

30 | 04 | 2024

Chystáme druhé letošní vydání odborného čtvrtletníku Česká diabetologie, které vyjde v květnu. Časopis nabídne tři odborné články a kazuistiku.

Paediatric News č. 1/2024

28 | 03 | 2024

Připravujeme první letošní vydání odborného časopisu Paediatric New, které vyjde v dubnu.




Partneři projektu