Úvod
Mnoho žen, kterým byla diagnostikována roztroušená skleróza (RS), stojí v určité chvíli před otázkou: Mohu otěhotnět i při své nemoci? Nebude těhotenství nebo proces umělého oplodnění znamenat zhoršení mého onemocnění? Tyto obavy jsou naprosto přirozené – RS je chronické onemocnění, které často přichází v období, kdy ženy plánují rodinu.
Dnes už víme, že těhotenství není pro ženy s RS rizikem, které by jim bránilo stát se matkou. Naopak – v průběhu těhotenství dochází v těle k přirozeným změnám imunity, tzv. „imunotoleranci“, které většině pacientek přinášejí zklidnění nemoci a snižují riziko relapsů. Největší „ochranný efekt“ se objevuje ve třetím trimestru.
Po porodu může aktivita RS nastartovat a některé ženy mohou zaznamenat relaps. Proto je důležité mít dopředu připravený plán s neurologem – jak zvládnout toto období, kdy zahájit léčbu nebo zda se rozhodnout pro kojení.
Otázka umělého oplodnění (asistované reprodukce) je dalším častým tématem. Některé ženy se obávají, že hormonální léčba nutná k oplodnění může RS zhoršit. Moderní postupy však ukazují, že pokud je nemoc pod kontrolou, riziko není vysoké a umělé oplodnění je možné i u pacientek s RS. Důležité je, aby léčba probíhala pod dohledem jak neurologů, tak lékařů specializovaných na reprodukční medicínu.
Zásadní je vědět, že žena s RS má stejné právo na mateřství jako kterákoliv jiná. Rozhodnutí o těhotenství nebo asistované reprodukci by mělo být vždy společným krokem – pacientky, její rodiny a odborného týmu. Pojďme se tedy nyní podívat na věc z odborného hlediska podle současného stupně poznání.
Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní onemocnění centrální nervové soustavy, které postihuje zejména ženy v reprodukčním věku. S rostoucí dostupností účinných imunomodulačních a imunosupresivních terapií se prognóza pacientek významně zlepšila, což s sebou přináší také nové otázky spojené s plánováním rodičovství. Jak jsme uvedli v úvodu, gravidita ani využití metod asistované reprodukce dnes nejsou u žen s RS kontraindikovány [1, 2], avšak vyžadují pečlivé načasování a koordinaci péče mezi neurologem, gynekologem a dalšími specialisty.
Těhotenství samo o sobě působí jako přirozený imunomodulační faktor. Imunitní systém se během gravidity přizpůsobuje tak, aby byl plod tolerován, a tento posun směrem k tzv. Th2 dominantní odpovědi se odráží i na aktivitě roztroušené sklerózy. Velké studie ukázaly, že zejména ve druhém a třetím trimestru klesá riziko relapsů až o 70 % oproti období před těhotenstvím. Během těhotenství se imunitní systém přizpůsobuje, aby zabránil imunologickému odmítnutí plodu (stav tzv. imunologické tolerance). Celkové riziko závažného relapsu v těhotenství je nízké, odhadem kolem 10 % [3]. Naopak poporodní fáze, zvláště prvních šest měsíců po porodu, bývá spojena s vyšší pravděpodobností relapsu i radiologické aktivity [1]. Přesto se dlouhodobě neprokazuje, že by těhotenství zhoršovalo celkovou prognózu nebo akcelerovalo nárůst disability [1, 4]. RS také sama o sobě nezvyšuje riziko vrozených vad nebo potratu. Může existovat mírně vyšší riziko nižší porodní hmotnosti, avšak tento rozdíl je malý a klinicky nevýznamný [3].
Klíčovým momentem je plánování gravidity. Žena s RS by měla do těhotenství vstupovat v období stabilizace nemoci, ideálně po delší fázi bez relapsu. Zásadní je rovněž úprava léčby – zatímco interferony či glatiramer-acetát lze podávat i v těhotenství, u jiných léčiv je nutné jejich vysazení a vyčkání na dostatečný interval vzhledem k poločasu eliminace. To platí například pro fingolimod, siponimod či teriflunomid, u něhož je ke zvážení i eliminační procedura. Monoklonální protilátky, jako je natalizumab či okrelizumab, se často využívají v rámci tzv. „bridge strategií“ („mostových strategií“) – tedy krátkodobě v době plánování početí, aby pacientka zůstala klinicky stabilní, a poté se přistupuje k jejich vysazení či nahrazení jiným léčebným postupem [1, 4]. Alemtuzumab a kladribin vyžadují několikaměsíční odstup od poslední dávky, než je možné bezpečně otěhotnět.
V české odborné literatuře, která v klinické praxi sleduje obdobné principy jako mezinárodní doporučení, se rovněž potvrzuje, že RS není překážkou k těhotenství a umělé oplodnění je při stabilizovaném onemocnění bezpečné [5]. V praxi se klade důraz na individuální plánování terapie a těsnou spolupráci mezi neurologickými centry a klinikami umělého oplodnění.
1 Těhotenství a průběh RS
Historicky zásadní studií byla práce Confavreuxe et al. [6], která prokázala, že během těhotenství, především ve 2. a 3. trimestru, klesá riziko relapsů až o 70 %, zatímco v prvních šesti měsících po porodu riziko naopak stoupá. Tyto závěry byly potvrzeny i v novějších kohortách [7]. Těhotenství tedy působí jako přirozený imunomodulátor díky převaze Th2 odpovědi, zatímco poporodní období představuje rizikový čas, kdy je nutné zvýšené monitorování.
Dlouhodobé sledování ukazuje, že těhotenství nezhoršuje celkovou prognózu RS a není spojeno s akcelerovaným nárůstem disability [2]. Těhotenství je charakteristické imunologickými změnami směrem k toleranci plodu, zejména přechodem k Th2 mediované imunitní odpovědi. Tyto změny se odrážejí i na aktivitě RS:
– druhý a třetí trimestr je spojen s významným poklesem rizika relapsů (až o 70 % oproti předtěhotenskému období);
– poporodní období (zejména prvních 3–6 měsíců) naopak přináší zvýšené riziko relapsů a radiologické aktivity na MRI.
Velké studie (PRIMS a následné analýzy) ukazují, že těhotenství nevede k akceleraci dlouhodobé disability a není spojeno se zvýšeným rizikem nepříznivých perinatálních výsledků [1, 4].
2 Plánování gravidity u pacientek s RS
Plánování těhotenství je klíčové zejména u žen s vysokou aktivitou nemoci. Doporučuje se:
– stabilizace onemocnění: ideálně alespoň 6–12 měsíců bez relapsů;
– úprava imunomodulačně-imunosupresivní terapie: některé DMTs lze ponechat (např. interferony β, glatiramer-acetát), jiné je nutno vysadit (např. fingolimod či teriflunomid pro teratogenitu);
– časování koncepce: u léčiv s delším poločasem (např. alemtuzumab, kladribin) je nezbytný dostatečný odstup od poslední dávky, aby se minimalizovala rizika pro plod;
– očkování a prevence infekcí: před graviditou by měla být zajištěna imunizace proti infekcím, které mohou průběh RS komplikovat (např. chřipka, hepatitida B, varicela).
3 Asistovaná reprodukce (ART) u pacientek s RS
Stále častěji se řeší otázka asistované reprodukce. V minulosti panovaly obavy, že hormonální stimulace při in vitro fertilizaci (IVF) může zvyšovat riziko relapsů. Starší studie skutečně popsaly zvýšené riziko, zejména při použití agonistů GnRH [8]. Novější data však ukazují, že u modernějších protokolů toto riziko není tak výrazné. Aktuální práce [9] naopak dokládají, že správně načasovaná IVF procedura nepředstavuje zásadní riziko zhoršení nemoci. ART je proto považována za bezpečnou možnost pro pacientky s RS, pokud probíhá ve fázi stabilizace onemocnění. Obavy, že hormonální stimulace a samotné postupy ART by mohly zvyšovat riziko relapsů, se tedy v recentních studiích nepotvrdily a pacientky, které podstoupily asistovanou reprodukci, nevykazovaly vyšší aktivitu nemoci než ty, které počaly spontánně. ART proto z dnešního pohledu představuje reálnou a bezpečnou možnost i pro ženy s RS, především tehdy, pokud je plánována v období stabilizace nemoci.
ART představuje možnost pro ženy s RS, které čelí problémům s otěhotněním. K důležitým tématům, která je potřebné v této souvislosti řešit, patří zejména:
– bezpečnost ART: recentní studie [2] ukazují, že ART není spojena se zvýšeným rizikem relapsů RS;
– hormonální stimulace: diskutuje se vliv hormonálně indukovaných změn imunity, ale nebyl prokázán jednoznačný negativní dopad na průběh RS;
– ovariální rezerva: pacientky s RS nemají zásadně sníženou fertilitu; dlouhodobá imunosupresivní léčba však může ovlivnit funkci ovarií;
– načasování ART: doporučuje se provádět v období stabilizované nemoci, ideálně s adekvátní kontrolou aktivity RS.
U některých pacientek je ART indikována jako „bridge strategie“ – tj. načasování početí během léčby, která umožňuje rychlou koncepci (např. natalizumab), a následný přechod na bezpečnější terapii nebo do období bez léčby.
Současná data tedy jasně ukázala, že těhotenství ani metody asistované reprodukce nejsou u žen s RS zakázané a mohou být bezpečné, pokud jsou dobře načasované a vedené multidisciplinárním týmem. Těhotenství samo o sobě přináší přirozený imunologický benefit, ačkoli poporodní období vyžaduje zvýšenou pozornost a plánování návratu k léčbě. Asistovaná reprodukce nepředstavuje zvýšené riziko z hlediska aktivity onemocnění [1, 2] a je plnohodnotnou cestou k rodičovství pro ženy s RS. Zásadní je proto důkladná příprava, individuální přístup a partnerský vztah mezi pacientkou a týmem odborníků, kteří ji provázejí od plánování koncepce až po poporodní péči.
4 Kojení a poporodní rizika
Důležitým aspektem v souvislosti s mateřstvím je také poporodní období a otázka kojení. Kojení může mít mírně protektivní účinek proti relapsům, zejména pokud jde o plné kojení bez dokrmování [10]. Systematická metaanalýza [11] potvrdila, že ženy, které výhradně kojí, mají nižší riziko časných poporodních relapsů [12]. Nicméně kojení zároveň oddaluje možnost včasného návratu k vysoce účinné terapii, a proto je vždy třeba individuální rozhodování [13], které by mělo probíhat v diskuzi mezi pacientkou a jejím neurologem.
Výlučné kojení je pacientkám s RS doporučeno po dobu do 6 měsíců [3]. Některé DMT (interferon β, glatiramer-acetát) přecházejí do mléka jen minimálně. Anti-CD20 protilátky mohou přecházet v malém množství, riziko pro dítě je omezené kvůli nízké vstřebatelnosti, ale je třeba opatrnost. Naopak fingolimod, alemtuzumab, kladribin a teriflunomid se při kojení nedoporučují. Pokud je nutná léčba kortikoidy během kojení, doporučuje se odsunout kojení o 2–4 hodiny po infuzi, aby se minimalizoval přenos.
5 Léčba a načasování těhotenství
Při plánování gravidity je klíčová stabilizace onemocnění RS. V případě terapie přípravky modulátoru S1P receptoru (fingolimod, siponimod) či teriflunomidem je před početím nutný dostatečný interval od vysazení terapie, u teriflunomidu event. i eliminační procedura [14]. Monoklonální protilátky, např. natalizumab či okrelizumab, mohou být součástí tzv. „bridge strategií“, které pomáhají překlenout období plánování početí [2].
Imunomodulačně-imunosupresivní léčbu se doporučuje po zjištění těhotenství vysadit. Pokud k otěhotnění dojde při léčbě interferonem β nebo glatiramer-acetátem, není nutné zvláštní sledování. Pokud žena užívá perorální imunomodulační léčbu (dimethyl-fumarát, S1P modulátory), doporučuje se včasný ultrazvuk pro vyloučení malformací. V případě otěhotnění při léčbě teriflunomidem se doporučuje urychlený eliminační postup. Pacientky, které otěhotní při léčbě kladribinem, teriflunomidem nebo natalizumabem, by měly být sledovány specializovaným gynekologem.
Co se týče vlivu jednotlivých druhů terapie na graviditu a ART, jsou to zejména následující aspekty:
– interferony a glatiramer-acetát: bezpečné i při graviditě, možné ponechat během těhotenství;
– modulátory S1P receptoru (fingolimod, siponimod): nutno vysadit v předstihu (riziko malformací);
– teriflunomid: doporučena eliminační procedura před koncepcí;
– monoklonální protilátky (natalizumab, okrelizumab, rituximab): u vysoce aktivní RS lze zvážit pokračování do gravidity nebo využití krátkodobě jako most k početí; natalizumab je specificky zkoumán i v kontextu očkování a ART, kde vykazuje zachovanou imunitní odpověď [15];
– alemtuzumab, kladribin: těhotenství doporučeno až po několikaměsíčním odstupu.
6 Psychosociální a etické aspekty
Vedle čistě medicínských hledisek hrají významnou roli i faktory psychosociální. Ženy s RS často čelí obavám, zda nemoc neohrozí jejich schopnost pečovat o dítě, zda se nemoc nepřenese na potomky nebo zda zvládnou těhotenství i následnou péči o dítě v případě zhoršení disability. Přestože riziko dědičnosti RS je oproti běžné populaci zvýšené, stále zůstává relativně nízké (2–4 %) [16]. Ženy ale i v současné době často čelí obavám ohledně:
– dědičnosti RS u potomků;
– zvládání rodičovství v případě progrese disability;
– stigmatizace spojené s potřebou ART.
Právě proto je nezbytnou součástí péče nejen medicínská příprava, ale také psychologická podpora a edukace [3]. Odborná doporučení zdůrazňují nutnost komplexního poradenství, zapojení psychologické podpory a edukace pacientek o realistických rizicích i možnostech [3, 16]. Praktické přehledy [3, 17–19] zdůrazňují nutnost spolupráce neurologů, gynekologů a center asistované reprodukce při přípravě na těhotenství.
Závěr
Gravidita a asistovaná reprodukce nejsou dnes u žen s RS kontraindikovány. Těhotenství má protektivní vliv na aktivitu onemocnění, avšak poporodní období vyžaduje zvýšenou pozornost. Moderní postupy asistované reprodukce jsou při současném stavu poznání považovány za bezpečné, pokud jsou prováděny u stabilizovaných pacientek. Zásadní je individuální plánování a mezioborová spolupráce, která umožňuje ženám s RS bezpečně naplnit jejich reprodukční plány.
prof. MUDr. Jan Mareš, Ph.D., MBA
Neurologická klinika 3. LF UK a FTN Praha
Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc
e-mail: jan.mares@ftn.cz
