MUDr. Alžběta Grandcourtová
Díky stoupající kvalitě péče stoupá průměrný věk dožití pacientů s cystickou fibrózou (CF). Tři dekády po objevení genu pro cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) máme k dispozici mutačně specifickou terapii pro většinu pacientů s CF. Higly effective modulator therapy (HEMT) zlepšuje zdraví a fertilitu žen s CF a narůstá počet pacientů, kteří se stávají rodiči.
Během roku po zavedení léčby elexakaftorem/tezakaftorem/ivakaftorem (ETI; v současné době nejčastěji používaným představitelem HEMT, v Evropě pod firemním názvem Kaftrio®) se počet dětí narozených matkám s CF v USA a UK zdvojnásobil a tento trend trvá.
Fertilita žen
Problémem asi 30 % žen s CF je subfertilita. Mezi nepřímé příčinné faktory patří nízký stav výživy, horší plicní funkce, pankreatická insuficience, chronický zánět, dále hypogonadotropní hypogonadismus a snížená ovariální rezerva. Významnými přímými faktory jsou s funkcí CFTR spojená zvýšená viskozita cervikálního hlenu a pH dysbalance v děloze.
Studie s modulátory těhotné ženy nezahrnují, kazuistiky však ukazují jejich jasný vliv na zlepšení fertility. Na rozdíl od vlivu na plicní funkce a stav nutrice nebyl vliv modulátorů na reprodukční zdraví, těhotenství a zdraví narozených dětí dosud dostatečně studován.
Modulátory vedou ke zlepšení fertility a následně k otěhotnění i u žen s nízkými hodnotami plicních funkcí. Problematika s tím souvisejících rizik tak zůstává aktuální.
Fertilita mužů
Problémem až 95 % mužů s CF je kongenitální bilaterální absence vas defferens (CBAVD). Přesná patogeneze CBAVD není jasná, pravděpodobně vzniká až v pozdních fázích vývoje plodu nebo časně po narození. Obstrukce pravděpodobně není přítomna před 12.–18. týdnem vývoje plodu. Důsledkem je azoospermie přítomná u většiny mužů s CF.
Průchodnost vas defferens není léčbou modulátory navrácena.
Užívání modulátorů muži v období asistovaného oplodnění nevede podle dostupných dat ke zvýšenému výskytu malformací u jejich dětí ani ke zvýšení výskytu potratů plodů u jejich partnerek.
Hlavní otázkou je možnost ovlivnění vývoje CBAVD modulátory in utero či časně po narození. Je známo, že i mírné změny funkce CFTR mohou vést k CBAVD. Ve studiích na zvířecích modelech nedošlo díky expozici modulátorům in utero k jeho rozvoji.
Těhotenství žen s CF na terapii ETI
Těhotné ženy nebyly zahrnuty do klinických studií s CFTR modulátory a současně dostupná data pocházejí převážně ze studií na zvířecích modelech, studií retrospektivních nebo kazuistik malých skupin.
Je třeba individuální diskuse multidisciplinárního týmu s pacientkou léčenou modulátory plánující těhotenství nebo pacientkou neplánovaně těhotnou, aby byla schopna učinit informované rozhodnutí stran pokračování v léčbě či jejího přerušení. Rozvaha zahrnuje zhodnocení rizik pokračování versus vysazení medikace pro matku, zhodnocení rizika zhoršení matčiny choroby pro plod a rizika medikace pro plod (v současné době jen částečně známá).
Většina žen, zejména se středním a těžkým snížením plicních funkcí, volí pokračování v léčbě modulátory. Mezi rizika vysazení patří zejména zhoršení plicních funkcí, časté exacerbace, nedostatečný váhový přírůstek v těhotenství.
Vzhledem k nedostatku dat nebyla pro modulátory definována FDA kategorie rizika, podle EMA je t. č. doporučeno modulátory v těhotenství neužívat.
Data stran bezpečnosti modulátorů jsou zatím nedostatečná, avšak dostupné údaje jsou optimistické, teratogenita ani závažné nežádoucí účinky nebyly zaznamenány. Podle European Respiratory Society a Thoracic Society of Australia and New Zealand jsou CFTR modulátory v těhotenství pravděpodobně bezpečné a přínos pro matku pravděpodobně převyšuje rizika.
Vliv ETI na zdraví plodu a novorozence
Data ze zvířecích modelů neprokázala teratogenitu nebo toxicitu jednotlivých komponent ETI, avšak dvojkombinace nebo trojkombinace nebyly dostatečně testovány.
Hladiny ETI v pupečníkové krvi jsou srovnatelné nebo vyšší než v krvi matky, hladiny v krvi novorozenců srovnatelné s krví matky. Jedná se tedy o tzv. transplacentární přechod terapeutické dávky.
Modulátory a kojení
Všechny komponenty ETI do jisté míry přecházejí do mateřského mléka a jejich koncentrace během dne kolísá vlivem času užití léků. Komponenty ETI mají vysokou vazbu na bílkoviny a jejich hladiny v mateřském mléce jsou nízké. Míra jejich absorpce u novorozence kolísá a vliv na zdravé novorozence bez CF není jasný.
V publikované kazuistice 3 případů mírné novorozenecké katarakty bez klinicky signifikantních důsledků u dětí matek na ETI byl problém shodně přičítán expozici in utero, nikoli kojení.
V dalších kazuistikách byla popsána přechodná kolísavá elevace jaterních transamináz bez sono korelátu a bylo navrženo schéma kontrol jaterních testů každé 3 měsíce po dobu kojení. V rámci diferenciální diagnózy je třeba vyloučit jiné možné příčiny hepatopatie (jiná medikace matky, virové infekce atd.).
Omezená dostupnost dat o bezpečnosti modulátorů
Mezi hlavní potenciální nežádoucí účinky patří katarakta a hepatopatie. Počáteční studie na zvířecích modelech přinesly obavu z katarakty, další ji nepotvrdily. Prevalence kongenitální katarakty v populaci je 1 : 10 000. Dosud sledované skupiny novorozenců jsou příliš malé pro srovnání. V ČR je oční vyšetření prováděno u všech novorozenců po narození.
Průnik do CNS byl na zvířecích modelech prokázán, koncentrace však nižší než ve tkáni jiných orgánů. Britská prospektivní observační studie MATRIARCH_CF plánuje sledování na zvířecích modelech a opakované sono vyšetření CNS u exponovaných dětí.
Data o vlivu ETI na organogenezi, jehož důsledky by mohly být patrné v pozdějších fázích života, nejsou dostupná. Je třeba sledovat exponované děti v průběhu dětství delší dobu.
Vliv modulátorů na plod s CF
Vliv modulátorů může být příčinou falešně negativního IRT u dětí s CF v rámci novorozeneckého screeningu a může také vést k nižším až normálním hodnotám potního testu. Některá centra již zavedla genetické vyšetření z pupečníkové krve a také monitoraci jaterních testů po narození a každé 3 měsíce při kojení a vyšetření k vyloučení katarakty - kromě po narození také v roce dítěte, pokud je kojeno.
ETI pro těhotné nosičky mutace s plodem s CF
Byly publikovány kazuistiky žen nosiček mutace CFTR, u jejichž plodu byla diagnostikována CF a nabídnuta jim terapie ETI. Tato off label terapie s sebou přináší řadu etických i praktických otázek. Léčba může být díky transplacentárnímu přenosu dokonce prevencí poškození plodu vlivem CF (mekoniový ileus, pankreatická insuficience, CBAVD...), začínajícího již in utero. Jedná se každopádně o důkazy podporující požadavek zahájení léčby dětí s CF co nejdříve a zároveň kontroverzní indikaci, protože při zahájení léčby v těhotenství je současně léčena i zdravá matka.
Prospektivní studie
V současné době probíhá několik prospektivních studií. Již od roku 2021 probíhá ve 40 centrech v USA studie MAYFLOWER (Maternal and Fetal Outcomes in the Era of Modulators), plánovaná do konce roku 2025. K dalším patří výše zmíněná studie MATRIARCH_CF v UK a také studie v Melbourne s cílem prokázat, zda může být CF léčena již in utero.
Rizika pro matku a plod před modulátory a s modulátory
Vzhledem k multisystémovému charakteru CF přestavuje těhotenství pro pacientky komplexní riziko. V éře před modulátory či u pacientek bez této léčby se jedná především o riziko častých infekčních exacerbací, předčasného porodu a nízké porodní váhy novorozence. V dalším životě dítěte pak zvýšené riziko metabolických, plicních a kardiovaskulárních onemocnění.
Rizika léčby modulátory se týkají plodu matky s CF, který je nosičem jedné mutace nebo plodu matky s CF, u kterého byla prenatálně diagnostikována CF. Narůstá počet případů CF zaznamenaných již in utero, což zdůrazňuje etický aspekt časné expozice cílené léčbě.
Závěr
Terapie modulátory CFTR proteinu nepochybně vede ke zlepšení plodnosti pacientek s CF. Nejsou důkazy zvýšeného výskytu potratů, porodních komplikací či kongenitálních malformací. U mužů nebyl prokázán vliv modulátorů na CBAVD. Otázkou zůstává prevence tohoto problému léčbou již in utero. Modulátory přecházejí transplacentárně, do mateřského mléka i hematoencephalickou bariérou.
HEMT je v současné době podle kazuistik malých skupin hodnocena jako dobře tolerovaná a v těhotenství a při kojení pravděpodobně bezpečná léčba.
Literatura
Khan HS, Tran P. Use of CFTR modulators in pregnancy: new information for neonatal, paediatrics and midwifery teams. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2025; 110(2): 118–121.
Kolaczkowski TJ, Bevan A, Legg J, et al. Elevated liver function tests in infants exposed to elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor in utero and while breastfeeding - Case reports. J Cyst Fibros. 2025; 24(1): 16–18.
Goralski JL, Talati AN, Hardisty EE, Vora NL. Pregnancy in People With Cystic Fibrosis Treated With Highly Effective Modulator Therapy. Obstet Gynecol. 2025; 145(1): 47–54.
Gur M, Pollak M, Bar-Yoseph R, Bentur L. Pregnancy in Cystic Fibrosis-Past, Present, and Future. J Clin Med. 2023; 12(4): 1468.
Jain R, Kazmerski TM, Zuckerwise LC, et al. Pregnancy in cystic fibrosis: Review of the literature and expert recommendations. J Cyst Fibros. 2022; 21(3): 387–395.
Kazmerski TM, Jain R, Lee M, Taylor-Cousar JL. Parenthood impacts short-term health outcomes in people with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2022; 21(4): 662–668.
Loukopoulou C, Gkrozou F, Geroula A, et al. Cystic Fibrosis: Its Impact at Women’s Fertility and their Pregnancy. A Narrative Review. Br J Healthcare Med Res., 2023; 10(2): 65–79.
Montemayor K, Tullis E, Jain R, Taylor-Cousar JL. Management of pregnancy in cystic fibrosis. Breathe (Sheff). 2022;18(2): 220005.
Recommendations for follow up of pregnancies and births on modulators. June 2023.
