Inovativní modulátorová léčba u dětí s cystickou fibrózou: přínosy, rizika a výzvy v hodnocení psychických nežádoucích účinků u nejmladších pacientů

Mgr. Pavla Hodková

CF centrum FN Motol a Homolka, Praha

Úvod

Po desetiletí byla léčba cystické fibrózy (CF) zaměřena převážně na zvládání komplikací – antibiotickou terapii, respirační fyzioterapii, substituci pankreatických enzymů a nutriční podporu. Prognóza pacientů se postupně zlepšovala, avšak základní genetická příčina onemocnění zůstávala neovlivněna.

Průlom nastal po roce 2012 se zavedením prvních CFTR modulátorů. Tyto léky dokážou zlepšit funkci CFTR proteinu a představují první skutečně kauzální léčbu cystické fibrózy. Velkým skokem v používání CFTR modulátorů byl objev kombinace elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor (Kaftrio^®, v některých zemích Trikafta^®; dále bude používána zkratka ETI), která nejvýznamněji zlepšuje zdravotní stav nemocných CF. Léčba ETI má pro nemocné nesporné výhody somatické, jako je zlepšení plicních funkcí, zlepšení výživových hodnot a růstu, snížení zatížení léčbou (jako je délka a intenzita inhalace, rehabilitace, menší potřeba ATB léčby nebo rapidní snížení počtu dnů hospitalizace). Z psychologického hlediska je největším přínosem zlepšení kvality života a větší zapojení do běžných aktivit. Pro rodiče představuje tato změna podstatné psychické i sociální uvolnění. Dotazníkové studie ukazují významné zvýšení kvality života pacientů i jejich rodin. Mezi nejčastěji uváděné přínosy patří více energie, lepší tolerance fyzické zátěže, kvalitnější spánek, větší sociální zapojení, nižší úzkost spojená s průběhem onemocnění [1]. U některých pacientů se však objevily nežádoucí efekty v oblasti duševního zdraví. Pacienti a jejich rodiny začali spontánně popisovat změny nálady, podrážděnost, agresivitu, úzkosti, poruchy spánku, depresivní symptomy, změny v pozornosti. U mnohých pacientů se zhoršily stávající potíže [2]. Ve většině klinických studií nebyly tyto účinky původně sledovány jako hlavní cílové ukazatele, a proto mohou být podhodnoceny.

V současnosti jsou některé modulátory schváleny již pro děti od dvou let věku, což otevírá možnost ovlivnit průběh nemoci ještě před vznikem nevratného orgánového poškození. S rostoucím počtem léčených dětí se však objevují potíže při sledování jejich psychického stavu a psychických nežádoucích účinků ETI. U malých dětí je totiž rozpoznání psychologických účinků mimořádně obtížné, protože standardní psychiatrické či psychologické metody hodnocení nejsou pro tuto věkovou skupinu dostatečně citlivé.

Přestože jsou tedy výsledky léčby mimořádně pozitivní, není možné považovat léčbu ETI za terapii bez rizik pro psychický stav pacientů. Existuje několik hypotéz vysvětlujících vznik psychických nežádoucích účinků. Jedním z nich je přímé působení modulátorů na centrální nervový systém. CFTR protein se nachází i v mozkové tkáni, proto je možné, že modulace jeho funkce ovlivňuje neurotransmiterové systémy, neuronální excitabilitu a regulaci emocí. Modulátory mohou mít i nepřímý biologický efekt, protože léčba mění fyziologické prostředí a procesy v organismu, jako je například metabolismus nebo hormonální regulace. Tyto změny mohou působit sekundárně i na psychiku [3]. CFTR modulátory mohou interagovat například s antiepileptiky a psychofarmaky (kromě dalších léků). To představuje významnou výzvu zejména u pacientů s vícečetnou medikací. Proto je vhodné do multidisciplinárních týmů pozvat klinické farmakology a psychiatry.

Kromě toho již víme z nasazení modulátorů u dospělých pacientů, že zlepšení zdravotního stavu může paradoxně vyvolávat adaptační stres. Pacient prochází zásadní změnou identity. Místo omezeného výhledu na délku života se mu otevírá mnohem širší perspektiva, na kterou není připraven [4]. Může se stát, že postupně ztratí nárok na sociální dávky v souvislosti se zlepšením zdravotního stavu. U rodin s nezletilými dětmi takové změny tolik nepředpokládáme, protože děti ve věku dvou let jsou ještě v relativně dobrém zdravotním stavu, proto nebudou ani ony ani rodiče zažívat tak velkou změnu, přesto se může adaptace na pozitivní změny zdravotního stavu stát v některém aspektu náročnou. Existují například rodiče, kteří modulátorovou léčbu velmi zvažují, či dokonce odmítají. Zavedení modulátorů totiž přineslo zcela novou situaci. Děti, které by dříve čelily postupné progresi onemocnění, nyní mohou dosahovat téměř normální délky života. To však vytváří nové etické otázky. Je přijatelné tolerovat mírné psychické nežádoucí účinky výměnou za zlepšení či stabilizaci plicních funkcí? Kdy je vhodné dávku snížit? Kdy léčbu přerušit? Jakou váhu mají subjektivní stížnosti rodičů oproti objektivním plicním parametrům? Na tyto otázky zatím neexistují jednoznačné odpovědi [5, 6].

Jak bylo uvedeno výše, v současné době se ETI podává dětem od věku dvou let a očekávaným postupem do budoucna je nasazovat modulátorovou léčbu co nejdříve po narození. Bude tedy třeba nežádoucí vedlejší účinky sledovat už u velmi malých dětí. U dospělých nebo adolescentů se osvědčily krátké screeningové dotazníky, např. PHQ-9 a GAD-7 [7], doplněné klinickým rozhovorem s pacientem a/nebo s jeho blízkými (rodiče, partner apod.). Tyto krátké dotazníky se již užívají delší dobu k monitoringu duševního zdraví [8]. Největším problémem tohoto postupu u dětí je, že většina psychometrických nástrojů byla vytvořena pro starší děti a adolescenty.

Dvouleté dítě ještě není mentálně vybaveno k tomu, aby umělo popsat své emoce, nebo dokonce jejich změnu, a nemůže pochopitelně vyplňovat dotazníky. Nástroje pro vyšetřování dětí v klinické psychologii existují, ale obvykle se příliš nehodí pro screeningová vyšetření, jsou časově i odborně náročné.

Pokud je dítě schopné podat o sobě alespoň nějakou výpověď, což začíná až od věku 6 let, je možné udělat vyšetření i s ním. Do té doby je možné využít rozhovor s rodiči, kteří své dítě přirozeně pozorují a monitorují změny během každodenního života. Nevýhodou toho je subjektivita hodnocení rodičů. K dispozici jsou screeningové dotazníky nespecifické pro CF problematiku, například Pediatric Symptom Checklist pro věk 4–16 let [9] nebo Pediatric Symptom Checklist Preschool pro věk 18 měsíců až 5,5 roku [10].

Co tedy lékař v ambulanci může dělat, aby získal dostatečné informace? Může využít výše zmíněné CF nespecifické nástroje a doplnit je o krátký rozhovor s rodiči, například k bodům v dotazníku, které rodiče označili, a také k CF specifickým tématům. Hodnocení rodičů má totiž výhodu, že rodiče jsou s dítětem stále a poznají i drobnější změny, nevýhodou je subjektivnost hodnocení, což například u silně úzkostných rodičů může zkreslovat výsledky. Poté, co lékař shrne výsledky, může sám navrhnout postup, jak mohou rodiče dítě ještě podrobněji sledovat, nebo se sám může poradit s psychologem v týmu o dalším postupu, v případě větších pochybností může dítě rovnou odeslat k podrobnějšímu klinickopsychologickému vyšetření.

Jak by postup sledování nežádoucích účinků mohl vypadat ideálně:

• před zahájením léčby – podrobnější psychologické vyšetření;
• 1 měsíc po zahájení – krátký telefonický/osobní screening, kontrola změn chování;
• 3 měsíce – opakovaný dotazník;
• 6 měsíců – opakovaný dotazník;
• dále každých 12 měsíců – dotazník a podrobnější zhodnocení vývoje.

Takový postup je ale poměrně časově náročný při větším počtu pacientů. Proto si tyto postupy různá centra CF upravují podle vlastních podmínek.

Určitou možnost představují nástroje, které slouží k časnému screeningu neurovývojových poruch. Nejsou však specifické pro CF a nebyly vytvořeny pro sledování nežádoucích účinků léčiv. Příkladem může být Child Behavior Checklist (CBCL), který má 100 otázek, je proto přece jen časově náročný, vhodnějším se jeví Pediatric Symptom Checklist (PSC) nebo PSC Preschool, které mají otázek méně, jsou tedy vhodnější z časového hlediska. Všechny jmenované metody mají ještě jednu nevýhodu, a to že nejsou přeložené do českého jazyka. Některé další možnosti jsou uvedeny například v nových Standardech péče o CF nemocné [11] v oddílu Supplementary materials.

CF odborníci vyvíjejí CF specifické nástroje ke sledování duševního zdraví včetně odkazu na modulátory a jejich vedlejší účinky. Tým vědců z CF Foundation z USA (cff.org) vyvíjí například tzv. GEMS-CF (General Mental Health Screener) [12]. Nástroj je však ještě ve fázi validace. Tým vědců z Francie již několik let vyvíjí nový nástroj k monitoringu duševního zdraví a kvality života [13]. Ten bude brzy uveden do praxe, nicméně není určen ke screeningu.

Závěrem je třeba říci, že CFTR modulátory představují dosud nejvýznamnější terapeutický pokrok v historii léčby cystické fibrózy. U dětských pacientů vedou ke zlepšení plicních funkcí, nutričního stavu, kvality života a pravděpodobně i dlouhodobé prognózy. Včasné zahájení léčby může zabránit rozvoji nevratného orgánového poškození a zásadně změnit přirozený průběh onemocnění.

Vedle těchto nesporných přínosů je však nezbytné věnovat pozornost také potenciálním rizikům. Neuropsychiatrické nežádoucí účinky představují oblast, která dosud není dostatečně prozkoumána. U nejmladších dětí je situace komplikována absencí validovaných metod hodnocení psychického stavu a rychle probíhajícím neurovývojem. Budoucnost bezpečného používání modulátorové léčby proto nespočívá pouze ve sledování plicních funkcí či laboratorních parametrů, ale také v monitorování psychiky, chování a vývoje. Kombinace klinického pozorování, rodičovských reportů, standardizovaných psychologických metod, případně i digitálních technologií může vytvořit nový standard péče, který umožní maximalizovat přínosy léčby a současně minimalizovat její potenciální rizika.

Mgr. Pavla Hodková

CF centrum FN Motol a Homolka, Praha

pavla.hodkova@fnmotol.cz

Literatura

1. Bathgate CJ, Muther E, Georgiopoulos AM, et al. Positive and negative impacts of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor: healthcare providers' observations across US centers. Pediatr Pulmonol. 2023; 58(9): 2469–2477.
2. Heo S, Young DC, Safirstein J, et al. Mental status changes during elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor therapy. J Cyst Fibros. 2022; 21(2): 339–343.
3. VanElzakker MB, Tillman EM, Yonker LM, et al. Neuropsychiatric adverse effects from CFTR modulators deserve a serious research effort. Curr Opin Pulm Med. 2023; 29(6): 603–609.
4. Havermans T, Duff AJA. Changing landscape: psychological care in the era of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators. Curr Opin Pulm Med. 2020; 26(6): 696–701.
5. Massie J, Morgan A, Gillam L. When is too little care, too much harm in cystic fibrosis? Psychological and ethical approaches to the problem. J Cyst Fibros. 2017; 16(2): 299–303.
6. Doušová T, Hodková P, Kreslová M, Malá M, Zábranská S, rodiče. Panelová diskuze na téma ETI u pacienta s mírnou formou CF [osobní sdělení]. Diskuze proběhla v rámci RECYF 2025, 7. 11. 2025.
7. Patient health questionnaire (PHQ) screeners – screener overview [online]. Pfizer. Dostupné na: https://www.phqscreeners.com/select-screener
8. ECFS Mental Health Working Group. Depression Screening Instrument [online]. Europian Cystic Fibrosis Society, 2026. Dostupné na: https://www.ecfs.eu/mental_health-tools/depression_screening_instrument
9. Gardner, et al. Pediatric Symptom Checklist-17 (PSC-17) [online]. NovoPsych, 2026. Dostupné na: https://novopsych.com/assessments/child/pediatric-symptom-checklist-17-psc-17/
10. PPSC – Preschool Pediatric Symptom Checklist [online]. TEAM UP Scaling and Sustainability Center, 2026. Dostupné na: www.teamupcenter.org/parts-of-the-swyc/preschool-pediatric-symptom-checklist-ppsc/
11. Burgel P, Southern K, Addy C, et al. Standards for the care of people with cystic fibrosis (CF); recognising and addressing CF health issues. J Cyst Fibros. 2024; 23: 187–202.
12. Quittner AL, Georgiopoulos AM, He J, et al. P444 Preliminary validation of the general mental health screener (GEMS-CF): frequency and impact of mental health comorbidities in a diverse sample of adults with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2025; 24(2, Suppl 1): S209.
13. Coucke R, Chansard A, Bontemps V, et al. “Il faut continuer à poser des questions” patient reported outcome measures in cystic fibrosis: an anthropological perspective. J Cyst Fibros. 2021; 20(6): e108–e113.