Kombinovaná terapie elexakaftorem/tezakaftorem/ivakaftorem (ETI, Kaftrio®) představuje zásadní průlom v léčbě cystické fibrózy (CF). Léčivý přípravek Kaftrio®, podávaný v kombinaci s ivakaftorem (Kalydeko®), je v současnosti v České republice (ČR) dostupný pro nemocné s CF od dvou let věku, kteří mají alespoň jednu mutaci jinou než mutaci třídy I v genu pro transmembránový regulátor vodivosti (CFTR). Léčba je v ČR dostupná od roku 2021, s rozšířenou indikací od července 2025. Aktuálně je přípravkem Kaftrio® léčeno přibližně 98 % pacientů užívajících léčbu modulátory CFTR proteinu [1].
Navzdory tomuto výraznému pokroku zůstává odpověď na léčbu vysoce variabilní, a to i u nemocných se stejným genotypem. Variabilita odpovědi může být podmíněna heterogenitou plicního postižení, rozdílnou mírou zánětu, kolonizace a remodelace plicní tkáně, genetickými a epigenetickými faktory, farmakokinetickou variabilitou i adherencí k léčbě. Léčba přípravkem Kaftrio® vede u většiny nemocných k výraznému zlepšení klinických výsledků, zejména plicních funkcí (FEV1 – objem vzduchu vydechnutý během jedné sekundy usilovného výdechu po maximálním nádechu), nutričního stavu (BMI – body mass index), kvality života, a současně k významnému poklesu koncentrace chloridů v potu pod diagnostický práh cystické fibrózy (60 mmol/l). Přesto však v reálné klinické praxi nereagují všichni pacienti na léčbu očekávaným způsobem. Klinická odpověď na ETI je heterogenní a u části nemocných lze pozorovat odpověď chybějící, opožděnou nebo v čase klesající, a to i přes formální splnění indikačních kritérií.
Přestože potní test představuje užitečný biomarker aktivity CFTR proteinu (chloridového kanálu), nevystihuje plně klinickou odpověď na léčbu. Přetrvávající elevace hodnot chloridů v potu proto nemusí nutně znamenat absenci klinického přínosu. Neexistuje jediný marker, který by dokázal komplexně a spolehlivě odrážet terapeutický efekt modulátorové léčby. Zásadní otázkou proto zůstává, který marker či jejich kombinace nejlépe vystihují skutečný léčebný efekt. Potní test odráží funkci chloridového kanálu a je nejčastěji sledovaným parametrem účinnosti modulátorové léčby. Odráží zlepšení funkce CFTR proteinu a může sloužit i jako prediktor klinického zlepšení. Některé práce hodnotící vztah mezi hodnotami potního testu a klinickými parametry [2] ukazují, že nižší hodnoty chloridů v potu po zahájení modulátorové léčby (< 60 mmol/l, zejména < 30 mmol/l) byly spojeny s lepšími plicními funkcemi (FEV1), zlepšením stavu výživy (BMI), nižší frekvencí plicních exacerbací a lepší kvalitou života. Hodnoty odpovídající funkci CFTR proteinu u zdravých nosičů (< 30 mmol/l) byly asociovány s nejlepšími klinickými výsledky. Mohlo by se tedy zdát, že cílem léčby je dosažení hladiny funkce CFTR proteinu odpovídající zdravému nosiči. Na koncentraci chloridů v potu však působí řada faktorů, včetně věku, a proto nelze efekt léčby ETI hodnotit „černobíle“ pouze na základě jednoho biomarkeru.
V klinické praxi existuje doporučený harmonogram vyšetření před zahájením léčby modulátory CFTR a v jejím průběhu. Potní test se doporučuje provést během šesti měsíců před zahájením terapie ETI a následně jako první kontrolu 4–6 měsíců po jejím zahájení. Další vyšetření potního testu je již individuální a je indikováno zejména při podezření na suboptimální léčebnou odpověď nebo neoptimální adherenci. První kontrolní vyšetření představuje klíčový moment pro časnou identifikaci primárních suboptimálních responderů.
Typickou odpovědí na léčbu ETI je pokles koncentrace chloridů v potu na hodnotu pod 60 mmol/l. Dále lze rozlišit plnou odpověď (< 30 mmol/l) nebo minimální odpověď, kdy hodnota potního testu zůstává ≥ 60 mmol/l, avšak dochází k poklesu alespoň o 20 % oproti výchozí hodnotě před zahájením léčby. Pokles koncentrace chloridů v potu pod 60 mmol/l a/nebo pokles alespoň o 20 % oproti výchozí hodnotě je považován za ukazatel dobré terapeutické odpovědi. Nicméně i u pacientů s nedostatečným poklesem hodnot potního testu po zahájení léčby ETI (zůstává ≥ 60 mmol/l při současném poklesu < 20 % výchozí hodnoty) může dojít ke zlepšení extrapulmonálních parametrů (BMI), kvality života, ke stabilizaci klinického stavu (hodnocené počtem plicních exacerbací vyžadujících intravenózní antibiotickou léčbu), stabilizaci (zpomalení progrese) plicních funkcí (hodnocených zejména podle FEV1) a/nebo strukturálních plicních změn (hodnocených pomocí CT vyšetření manuálními skórovacími systémy Brody II, případně automatizovanými metodami PRAGMA-CF).
Suboptimální terapeutická odpověď neznamená selhání terapie, ale představuje signál k hlubší, přísně individualizované analýze. Některé léčebné benefity, jako je zpomalení zánětu či strukturálních změn, se mohou projevit až s delším časovým odstupem. Existuje však malá, ale klinicky významná skupina pacientů, u nichž léčba ETI nevede k očekávanému zlepšení. Tito nemocní vyžadují plně individualizovaný přístup, rozšířené diagnostické hodnocení a systematické dlouhodobé multidisciplinární sledování. Cílem není ukončení léčby, ale identifikace příčin nedostatečné odpovědi, jejich cílené řešení a důraz na optimalizaci adherence k léčbě. Všechny biomarkery musí být hodnoceny v kontextu klinického vývoje, plicních funkcí a zobrazovacích metod, nikoli izolovaně. Izolované hodnocení jednoho klinického parametru, například změny FEV1, navíc nemusí vždy přesně odrážet skutečnou biologickou účinnost modulátorové léčby [3].
Odpověď na léčbu modulátory CFTR by neměla být vnímána binárně („funguje/nefunguje“), ale jako plynulé spektrum odpovědi. V případech suboptimální odpovědi by terapie neměla být automaticky přerušována, ale analyzována, optimalizována a individualizována na základě biologických, strukturálních a klinických parametrů (podrobnější specifikace přesahuje rámec tohoto sdělení).
V současné době je v České republice pracovní skupinou pro CF finalizován algoritmus pro časnou identifikaci a optimální management nemocných se suboptimální odpovědí na léčbu ETI, a to jak primárních, tak sekundárních. Tento algoritmus hodnotí odpověď na léčbu na základě dvou hlavních kritérií: změn koncentrace chloridů v potu společně s vývojem plicních funkcí hodnocených parametrem FEV1.
V případě suboptimální, zejména primární, terapeutické odpovědi na léčbu ETI je doporučováno ověření molekulárněgenetického nálezu, včetně podrobného genetického posouzení s ohledem na třídy mutací genu CFTR, a zejména vyloučení přítomnosti komplexních alel. Současně je nezbytné systematicky vyloučit modifikovatelné faktory, mezi které patří neoptimální adherence k léčbě, nesprávný způsob užívání léčiva a možné lékové interakce (zejména na úrovni CYP3A), a dále zhodnotit přítomnost komorbidit a komplikací souvisejících se základním onemocněním. V případě identifikace konkrétního faktoru následuje jeho řešení. Optimální postup se stanovuje po domluvě multidisciplinárního týmu každého CF centra a do rozšířených diagnostických možností lze zařadit i posouzení farmakokinetiky či in vitro a ex vivo testy. Pomocí těchto testů provedených na nosních epiteliálních buňkách nebo prostřednictvím organoidových modelů lze posoudit obnovitelnost funkce CFTR proteinu.
Suboptimální odpověď na léčbu představuje klinicky významný a multifaktoriální fenomén, který nelze adekvátně posuzovat pouze podle koncentrace chloridů v potu. Hodnocení biomarkerů musí být vždy interpretováno v kontextu klinických výsledků [4]. Variabilita koncentrace chloridů v potu po zahájení léčby ETI proto vyžaduje systematické posouzení ve vztahu ke klinickému efektu léčby.
Literatura
- Centrum cystické fibrózy při Pediatrické klinice FN Motol a Homolka a 2. LF UK (CCF). Český registr pacientů s cystickou fibrózou [online]. CCF. Dostupné na: https://cfregistr.cz/
- Zemanick ET, Ramsey B, Sands D, et al. Sweat chloride reflects CFTR function and correlates with clinical outcomes following CFTR modulator treatment. J Cyst Fibros. 2025; 24(2): 246–254. doi: 10.1016/j.jcf.2024.12.006
- Castellani C. When triple therapy is not working: A reverse iceberg perspective. J Cyst Fibros. 2023; 22(3): 367–369. doi: 10.1016/j.jcf.2023.02.012
- Bryrup T, Faurholt-Jepsen D, Pressler T, et al. Real-world data confirm elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor modulators halve sweat chloride concentration in eligible people with cystic fibrosis. APMIS. 2024; 132(10): 728–733. doi:10.1111/apm.13453
MUDr. Marcela Kreslová, Ph.D.
Centrum cystické fibrózy FN Plzeň, Dětská klinika, UK, LF v Plzni
