Inhibitory kináz příbuzných fosfatidylinositol-3-kináze jako možná protinádorová léčiva

Souhrn

Tři kinázy z rodiny kináz příbuzných fosfatidyli­nositol-3-kináze působí v rámci spuštění odpo­vědi na poškození DNA: ATM, ATR a DNA-PKcs. ATM a DNA PKcs jsou přednostně aktivovány v reakci na dvouřetězcové zlomy DNA, zatím­co ATR aktivují jednořetězcové zlomy nebo re­ plikační stres. Tyto kinázy organizují komplex­ní síť mediátorových a efektorových proteinů, aby chránily integritu lidského genomu proti exogenním i endogenním poškozením, včetně vlivu ionizujícího záření nebo konvenčních che­moterapeutických látek.

Více než polovina nádorových buněk má mutaci ovlivňující buď ATM, nebo její cílový protein p53. Tyto buňky vykazují zrychlenou mutagenezi, která je ale spojena se zvýšeným replikačním stresem, což vede k silné závis­losti fungování ATR a DNA-PKcs. Ve srovná­ní s ATM jsou mutace v ATR nebo DNA-PKcs vzácné, což z těchto kináz činí vhodné cíle pro nová protinádorová léčiva. Aktuálně nejpokro­čilejšími klinickými kandidáty se selektivní in­hibicí ATR jsou berzosertib (M6620/VX-970/VE- 822), ceralasertib (AZD6738), M4344 (VX-803) a BAY1895344.

Při hledání nových možných farmakoforů jsme pomocí sekvenčního virtuálního screeningu knihovny ligandů ZINC na základě definovaných strukturních rysů, semiflexibilních a flexibilních dokovacích studií vytipovali 17 existujících slou­čenin. Paralelně jsme navrhli a připravili 40 no­vých sloučenin založených na 7-azaindolech, 2,7-diazaindolech a 1H-pyrazolech. Sloučeniny byly následně testovány in vitro na panelu bu­něčných linií různého histiotypu.

Prezentace ke stažení

• prof. MUDr. Martina Řezáčová, Ph.D. – Inhibitory kináz příbuzných fosfatidylinositol-3-kináze jako možná protinádorová léčiva