Zpráva z Evropské konference o cystické fibróze 2025
V letošním roce se konference Evropské společnosti pro cystickou fibrózu konala v Miláně, kde nám na začátku června přálo příjemné počasí. I letos se zúčastnili zástupci každého CF centra, bohužel jako každoročně dominovali sestavě převážně lékaři a spíše v jednotkách širší členové multidisciplinárního týmu. Již před oficiálním zahájením byl program naplněn setkáními jednotlivých pracovních skupin a setkáními studijních a administrátorských týmů.
Jako poslední roky i letos konferenci dominovala témata efektu léčby elexakaftorem/tezakaftorem/ivakaftorem (ETI). Konečně jsme se dostali do bodu, že již známe konkrétnější data z vícero studií, a závěr většiny přednášek tak nebyl zakončen větou „Potřebujeme více dat.“
Výsledky pozorování některých holandských center stran terapeutického měření hladin ETI ukazují, že někteří pacienti skutečně mohou být mírně předávkovaní elexakaftorem a ivakaftorem a dávka ETI redukovaná z důvodu nežádoucích účinů dosahuje dostatečných sérových hodnot. Toxicita bývá většinou spojená s hladinou elexakaftoru. Tyto informace získáváme obvykle ve spolupráci s klinickým farmaceutem. Data však ukazují, že pouze 64 % CF center má vlastního specialistu, smutné je, že v roce 2009 to bylo 59 % center a počet se za ta léta o mnoho nezvýšil.
Francouzští autoři prezentovali pokračování svého „compassionate programu“, a to porovnání potního testu a plicních funkcí u pacientů s 2 nebo 1 responzivní mutací na ETI. Mezi zařazenými 1 226 pacienty více poklesl potní test v případě nosičů dvou variant, ale větší část pacientů přešla z kategorie potních testů > 60 mmol/l do kategorie 30–59 mmol/l. Nicméně v případě nosičů dvou takových mutací nedochází k výraznějšímu zlepšení FEV1. Korelace potního testu a plicních funkcí tedy touto studií prokázaná nebyla. Dále studii rozvedli u nosičů N1303K, W334R a 2785 C>A.
Sledování psychického zdraví prokázalo alarmující informaci o preskripci léků. Téměř dvojnásobné množství našich pacientů užívá hypnotika a antidepresiva/anxiolytika ve srovnání s předchozím dvouletým obdobím. Nicméně autoři přiznávají i možný vliv onemocnění COVID-19 na preskripci anxiolytik/antidepresiv.
Data z registru ukazují, že je třeba přeformulovat definici plicní exacerbace v době léčby vysoce efektivními modulátory. V době modulátorové léčby bychom exacerbaci měli chápat jako užití jakýchkoliv antibiotik, nikoliv pouze nitrožilních. 25 % pacientů mělo v letech 2022–2023 1–2 exacerbace, pouze 4 % pacientů 3 a více.
Další studie nás informovaly o riziku chronických kolonizací. Až 59 % pacientů zůstalo osídleno Pseudomonas aeruginosa. Toto riziko prudčeji stoupá mezi 20. a 30. rokem života, poté zůstává stabilní. Na terapii ETI klesá bakteriální nálož tohoto agens, ale pacienti zůstávají kolonizovaní stejnou bakterií.
Příhodná byla také přednáška ohledně značně rozdílných výsledků chronické kolonizace hodnocené Leedskými a CFHealthHub kritérii (14 vs. 44 %). Pomocí metagenomických metod američtí autoři zjistili, že většina aktuálních mutací bakterií Pseudomonas aeruginosa nově vznikla až po zahájení léčby ETI, což naznačuje změnu mikroprostředí dýchacích cest.
Mezi častými strašáky spojenými s léčbou trojkombinací CFTR modulátory a prodlužující se délkou života bývá zmiňováno narůstající kardiovaskulární riziko. V éře ETI až 340% nárůst obezity oproti roku 2000 znamená 7% incidenci arteriální hypertenze u cystické fibrózy, riziko infarktu myokardu bylo vypočteno na 2,13 %, pro srdeční selhání 1,07 %. Z tohoto důvodu italští autoři doporučují složení multidisciplinárního týmu rozšířit o kardiologa, nefrologa a internistu. Současně je v plánu v rámci Evropské společnosti pro CF zřídit pracovní skupinu pro kardiovaskulární zdraví.
Orgánem, který si letos zasloužil hodně pozornosti, byl pankreas. Velmi zajímavé bylo zjištění, že 8–20 % pacientů je aktivními kuřáky, až 60 % pacientů v nějaké míře požívá alkohol. Kombinace těchto dvou škodlivin představuje 28% riziko rekurentních pankreatitid a rozvoje chronické pankreatitidy. Stejně tak arteriální hypertenze a hyperlipidemie predisponují k těžším akutním zánětům, což se pro naše pacienty stává stále aktuálnějším tématem. Z maďarské studie Goulash Plus vyplynulo, že jedna ataka akutního zánětu slinivky již zdvojnásobuje riziko rozvoje diabetu. Z tohoto důvodu doporučují screening rozvoje cukrovky již po první atace akutní pankreatitidy.
Jelikož jsou rekurentní akutní pankreatitidy u CF dětí jednou z nejčastějších příčin přijetí do nemocnice z gastrointestinálních důvodů, multicentrická studie hodnotila vliv ETI u nosičů alespoň jedné CFTR varianty. Autoři tak dosáhli 90% snížení incidence u těchto dětí. Pozorovali i zlepšení hodnot fekální elastázy u insuficientních pacientů do hodnot pro pankreatickou suficienci.
Příjemné sdělení přednesli kanadští autoři ohledně přehledu přípravků terapie pankreatickými enzymy (PERT) přípravků na trhu, zejm. v souvislosti s eliminací přípravků vepřového původu. Alternativy jsou vhodné zejm. z důvodu toho, že vepřové preparáty mívají nejednoznačnou disoluci mikropelet v organismu, dochází k pod- nebo předávkování, z náboženských důvodů, kvůli přenosu zoonóz (až 44 % PERT bylo pozitivně testováno na HEV RNA s následnou zvýšenou séropozitivitou na hepatitidu E u pacientů s CF, transplantovaných i netransplantovaných). Představili nám alternativy vepřových přípravků: hovězí, mikrobiální lipáza původem z aspergilu nebo fermentujícího procesu burkholderie, kombinace lipázy, proteázy a amylázy (vývoj tohoto přípravku byl ale pozastaven). Nyní je ovšem ve fázi klinických hodnocení již nový preparát. Je třeba myslet i na to, že v tenkém střevě je u pacientů s CF kyselé pH a redukce žaludeční kyseliny nelepší vstřebávání tuků a PPI či H2 blokátory nezvyšují efekt PERT.
Dále se posouvají poznatky ohledně bezpečnosti a efektivnosti trojkombinace u těhotných žen. Ve Velké Británii se plánuje velká studie Matriarch, která bude společně se studií Mayflower mapovat zdravotní stav a komplikace těhotných žen a jejich potomků až do věku 6 let exponovaných modulátorům CFTR během těhotenství či laktace.
Jistým rozčarováním oproti prvním kazuistikám „zdravých“ novorozenců matek na ETI je multicentrická studie evropských a amerických pracovišť, která sledovala expozici ETI dětí nemocných matek i přenašeček, které na základě abnormálního ultrazvukového prenatálního ultrazvuku zahájily terapii ETI. Gestační věk při zahájení expozice ETI byl průměrně 25. a 30. týden gravidity (USA vs. evropské země) a délka užívání byla 6–11 týdnů. V Evropě byla kombinace ETI průměrně nasazena později, možná proto jen 14 % novorozenců mělo negativní novorozenecký screening, zatímco v USA to bylo 34 %.
Druhou obdobnou studií byla Modul-CF studie francouzských autorů. Modulátory byly těhotným ženám indikovány na základě doporučení multidisciplinárního týmu složeného z genetika, neonatologa a dětského chirurga. Podávání ETI a IVA zavedli nakonec u 8 matek z kurativních důvodů a ve 4 případech z důvodů preventivních. Léčbu zahájili ve 29.–36. týdnu těhotenství v případě kurativním a v 19.–32. týdnu v případě preventivním. Gestační délka byla 35–39 týdnů, porodní váha byla –2,6 až –1,2 z-skóre (kg), ageneze vas deferens byla u 2/3 chlapců a rezoluce mekoniového ileu nastala u 6/7 případů. V preventivní skupině došlo k normalizaci mekoniového ileu, intestinální atrezie a střevní perforace na MRI nálezu. Všechny děti byly pankreaticky insuficientní. Měřením sérových hladin detekovali vysoké hodnoty elexakaftoru u matek, naopak tezakaftor vykazoval vysoký transplacentární přenos.
Zajímavá data přineslo britské šetření dispenzarizace dětí vystavených ETI během těhotenství. 25 % CF center sleduje děti i po narození, 43 % dětí je předáváno do péče praktického lékaře a 20 % není referováno vůbec. Nejčastěji jsou pak sledovány jaterní testy a katarakta, jen 45 % center však provedlo potní testy a pouze 13 % hodnotilo fekální elastázu. V praxi tedy existuje značná roztříštěnost ve sledování účinku ETI na novorozence a ucelený doporučený postup by byl vhodným nástrojem ke sjednocení těchto názorů.
V rámci těžkého plicního onemocnění se na konferenci diskutovalo o nutnosti transplantace plic. Obecně se pravidla pro referování transplantačnímu týmu nezměnila ani v době modulátorové léčby. Experti však apelovali na to, aby ti pacienti, jejichž plicní funkce se blíží transplantačním hodnotám (ideálně při FEV1 < 50 %), byli zavčas informováni a připraveni včetně požadovaných vyšetření (i s cílem vyhnout se provádění složitých vyšetření v době akutního zhoršení), a to i přesto, že aktuálně o transplantaci neuvažujeme. Zároveň byla vznesena idea přehodnocení kontraindikací transplantace plic, např. změnit horní hranici věkového omezení, neboť jistě panují rozdíly v celkovém stavu seniorních pacientů s CF a např. CHOPN. Opět nám přednášející zdůrazňovali důležitost kardiovaskulárních komorbidit. Převládal názor, že pacienti po transplantaci plic by měli zůstat sledováni taktéž CF týmem, nikoliv pouze transplantačním týmem. Příkladem toho je, že např. v USA indikovali ETI pacientům po transplantaci pro nízké BMI a sinonazální onemocnění. Ačkoliv jsou tato rozhodnutí individuální a nejsou zatím dostatečná bezpečnostní data, 2leté přežití s kombinací ETI a bez ní je zatím obdobné.
Stále však pokračuje trend snižující se potřeby transplantace plic při léčbě ETI: 1,2 % vs. 12,7 % u pacientů bez modulátorové léčby. Stejný poměr má riziko úmrtí, a to 4,2 % vs. 18 %. Souhrnná data ukazují, že více než 25 % pacientů se dožije minimálně 25 let po transplantaci plic, což je nejlepší výsledek ze všech transplantovaných diagnóz.
Obecně se přednášky na letošní ECFS konferenci nesly v duchu pozitiv, která pacientům ETI přináší, ale stále častěji se začínají skloňovat i nežádoucí účinky. Ty ovšem nepředčí fakt, že pacienti starší 25 let mají při nasazení ETI předpokládaný věk dožití 62 let, ale u pacientů, kterým byla léčba ETI nasazena ve věku 12–17 let je tento předpoklad již 82 let.
Příští rok se s ECFS konferencí v termínu 3.–6. 6. 2026 podíváme opět na jih, do portugalského Lisabonu. Doufám, že se se všemi znovu potkáme v co největším počtu.
MUDr. Nela Šťastná, Ph.D.
Pneumologická klinika FN Motol
