Diagnostika a sledování dětí s pozitivním novorozeneckým screeningem na CF, ale s nekonkluzivní diagnózou (CFSPID)

Rozvoj používání novorozeneckého screeningu cystické fibrózy (NSCF) vedl k objevování novorozenců, u nichž je NSCF pozitivní, ale s nejednoznačným výsledkem diagnostického testování na CF. V Evropě se začal pro tuto skupinu používat termín CFSPID (cystic fibrosis screen positive, inconclusive diagnosis). Ve Spojených státech amerických se používá termín CRMS (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator related metabolic syndrome). Proto se v literatuře tyto děti označují termínem CRMS/CFSPID.

Do skupiny CRMS/CFSPID patří ti novorozenci s pozitivním NSCF, kteří jsou asymptomatičtí a zároveň

• vykazují hraniční hodnotu chloridů v potu (30–59 mmol/l) a žádnou, nebo jednu CF působící variantu CFTR genu; mezi CFSPID tedy patří i jedinec s hraničními chloridy v potu a 2 CFTR variantami, pokud varianty jsou s nejasným klinickým významem;

nebo

• vykazují normální hodnotu chloridů v potu (pod 30 mmol/l) a současně 2 varianty CFTR genu, z nichž alespoň jedna má nejasný klinický význam.

Mezi varianty s nejasným klinickým významem patří např. R117H/7T, D1152H, 5T. Definice CRMS/CFSPID vychází z poznání funkce CFTR variant (ty mohou být nalezeny v mnoha zdrojích, nejčastěji jsou používány CFTR-2 (www.cftr2.org).

Jednotlivé CFTR varianty můžeme rozdělit na:

• CF způsobující varianty (causing variants – CF);
• varianty s variabilním klinickým dopadem (variants with variable clinical consequences –VVCC), kdy část nositelů těchto variant může mít CF, část může být zdráva a část může mít na CF vázanou poruchu (CF-related disorder);
• varianty nepůsobící CF;
• varianty s nejasným klinickým významem (variants of unknown significance – VUS).

V roce 2015 byla publikována první konsenzuální doporučení ohledně sledování jedinců s CFSPID, podle nichž byl v roce 2016 schválen Standardní operační postup (SOP) pro CRMS/CFSPID.  Od té doby byly publikovány další články s úpravou definice i sledováním CRMS/CFSPID. Významný je především Aktualizovaný management CRMS/CFSPID od J. Barbena et al. z roku 2021 [11], dále nejnověji konsenzuální doporučení péče o CRMS/CFSPID od Cystic Fibrosis Foundation z roku 2024 [15].

Frekvence výskytu CRMS/CFSPID

Všechny programy NSCF mohou identifikovat novorozence s nejasnou diagnózou CRMS/CFSPID. Protokoly, které využívají širší panel DNA analýzy, však mají vyšší procento průkazů záchytu CRMS/CFSPID. Evropská studie 9 národních programů NSCF v roce 2014 uváděla průměrný poměr CF : CFSPID podílem 5,4 : 1. Poměr CF : CFSPID se přitom v jednotlivých zemích výrazně liší: v Irsku je 32 : 1, v Polsku 1,2 : 1.

Klinický průběh jedinců s CRMS/CFSPID a CFSPID/CF

Valná většina jedinců s CRMS/CFSPID je zdravá, jsou proto pouze sledováni v centru se zkušeností s léčbou CF.  U části CRMS/CFSPID však časem dochází k překlasifikování či přehodnocení z CFSPID na CF. To nastává, pokud se:

• zvýší chloridy v potu nad 60 mmol/l (konverze na CF);
• přehodnotí CFTR varianty na 2 patogenní (překlasifikování na CF);
• objeví příznaky CF (konverze na CF) – vzácněji.

K přehodnocení na CF stačí průkaz insuficience zevní sekrece pankreatu, protože zdraví jedinci s CRMS/SPID ji mají v normě. U respiračních symptomů je někdy zhodnocení, zda zvýšená respirační nemocnost ještě patří k běžné populační nemocnosti, obtížné. I u zdravých dětí cca od 3 do 6 let věku jsou obvyklé a frekventní nekomplikované katary horních cest dýchacích (KHCD), zejména navštěvují-li kolektivní zařízení. Z CF jsou podezřelé respirační infekty, které dlouho perzistují, jsou provázeny dlouhodobým zahleněním, kašlem a vyžadují opakovaně antibiotika. Velmi podezřelý je také kultivační záchyt Pseudomonas aeruginosa ze sekretu dýchacích cest. Pokud dojde k přehodnocení na CF, často pak průběh bývá mírnější než u klasické CF. Léčba by v takovém případě měla cílit na příznaky, které daný pacient má. Medián přehodnocení na CF je 1,8 roku, ale spíše výjimečně k tomu může dojít i později. V České republice (bez moravských CFSPID dětí) bylo od roku 2009 do roku 2024 identifikováno 75 dětí s CRMS/CFSPID, 6 pacientů bylo překlasifikováno či přehodnoceno na CF (4,5 %). Kromě 2 pacientů (dívka s CFTR variantami F508del a L333F s relativně nízkými chloridy v potu, ale s již rozvinutými bronchiektaziemi a chlapec s F508del /D1152H, který kromě mírných respiračních příznaků má těžké recidivující pankreatitidy a je po operaci pankreatu, je průběh ostatních přehodnocených na CF mírný.

Diagnostika a sledování CRMS/CFSPID 

Nekonkluzivní nález novorozeneckého sreeningu rodičům sděluje genetik. Ten doporučuje vyšetřit potní test a odesílá pak dítě s CRMS/CFSPID k CF specialistovi na vstupní pohovor a vyšetření kojence. CRMS/CFSPID kojence považujeme za zdravé, a to také sdělujeme rodičům. Současně jim vysvětlujeme možnost, že se objeví některé příznaky CF, a popisujeme je. Zároveň se snažíme rodiče uklidňovat, že je poměrně nepravděpodobné, že se příznaky později objeví. Vysvětlujeme, že pokud se příznaky objeví, budou pravděpodobně mírné. Sledování by mělo probíhat v centrech pro CF. Kontroly jsou vhodné 1× ročně do minimálně 6 let věku. Pokud jedinec nejeví příznaky CF onemocnění, tak poté až ve 12, 18 letech, ev. v dospělosti.

Vyšetření v CF centru má zahrnovat:

• odběr anamnézy s ohledem na možné příznaky CF; zvláštní pozornost je třeba věnovat kašli vyskytujícímu se déle než 2 týdny;
• molekulárněgenetické vyšetření na CF u sourozenců CRMS/CFSPID (u nich mohl být screening negativní, ale mohou mít stejný genotyp);
• pokud byla u CRMS/CFSPID jedince zachycena patogenní varianta CFTR genu, je u jeho blízkých příbuzných doporučeno prekoncepční genetické vyšetření;
• klinické vyšetření;
• měření, vážení a zhodnocení stavu výživy a růstu;
• vyšetření elastázy ve stolici na počátku a dále podle příznaků;
• kontrolní potní test (provádí se 2× v 1. roce a dále ve 2 letech věku a minimálně v 6 letech, dále vždy při zvýšeném podezření na rozvoj CF;
• vyšetření plicních funkcí u spolupracujících dětí, rozhodně vždy při symptomech;
• kultivační vyšetření (kašlací výtěr, nebo odsátý sekret z horních cest dýchacích, ev. sputum), rozhodně vždy při symptomech;
• při každé kontrole mají být zkontrolovány CFTR varianty v databázi CFTR-2 a CFTR France, zda varianta nebyla přehodnocena na CF způsobující;
• praktický lékař má být písemně informován o každé kontrole CRMS/CFSPID dítěte a upozorněn na nutnost sledovat příznaky (dlouhodobý kašel, zahlenění, bolesti břicha, pankreatitida, neprospívání, výskyt atypických mikrobiálních nálezů ze sekretu dýchacích cest, např. zachycení Pseudomonas aeruginosa, současně je ideální, pokud praktický lékař na kontrolu vybaví rodinu zprávou s výčtem nemocnosti (ev. patologickými poslechovými nálezy) od minulé kontroly v CF centru;
• důkladné informování rodičů po každé kontrole ústně i písemně zprávou;
• sledování projevů deprese, úzkosti rodičů, která může vést k popírání příznaků, odmítání kontrol;
• krevní odběry a zobrazovací metody jsou indikované pouze na základě příznaků;
• stejným způsobem je třeba sledovat i sourozence CRMS/CFSPID dětí, pokud u nich molekulárněgenetickým vyšetřením zjistíme stejné varianty CFTR genu (a to i když u nich byl NSCF negativní).

V 6 letech by mělo být provedeno podrobnější vyšetření:

• Cl v potu;
• vyšetření plicních funkcí – křivka průtok/objem, ev. metoda lung clearance index (LCI), která nevyžaduje usilovný výdech;
• vhodné je HRCT (high-resolution computed tomography) low dose s inspiračními a expiračními skeny nebo rtg. hrudníku
• elastáza ve stolici
• kultivační, laboratorní vyšetření.

Po kontrole CRMS/CFSPID jedinec a rodina dostanou podrobnou zprávu s výsledky a s upozorněním, aby kontaktovali CF centrum v případě rozvoje chronického kašle, recidivujících respiračních infektů, objemných řídkých stolic, bolesti břicha, úbytku na váze. Doporučení se rozcházejí ve sledování dětí starších 6 let.

Pokud nedojde k překlasifikování na CF v 6 letech, je zvykem podle dosud platného českého SOP (standardní operační postup) kontrolně vyšetřit dítě s CRMS/CFSPID minimálně ve 12 a 18 letech a dále v 24 a 30 letech. Jsou ale i doporučení, že další sledování může být jen on-line kontrolami, nebo je možné spoléhat na rodiče, pacienty a jejich praktické lékaře, kteří hlídají ev. objevení nových příznaků upomínajících na CF. Jiná centra doporučují kontrolu minimálně 1× v adolescenci, kdy je CRMS/CFSPID jedinec pečlivě poučen a vybaven letákem s podrobnostmi a možnými příznaky, které se mohou objevit později v životě, jako CBAVD (kongenitální bilaterální absence vas deferens), která se projeví neplodností, dále ev. pankreatitidou. Jsou poučeni o nevhodnosti kouření a je doporučeno genetické vyšetření budoucího partnera či partnerky na CFTR varianty (k primární prevenci narození dítěte s CF). Nejaktuálnější americká doporučení pro CRMS/CFSPID jedince doporučují každoroční sledování do věku 8 let včetně provedení potního testu (který fyziologicky s věkem lehce stoupá) [15].

Závěr

Děti s CRMS/CFSPID jsou většinou zdravé. Je potřeba monitorovat ev. příznaky CF, sledovat úzkost rodičů a snažit se je opakovaně uklidňovat. Část CRMS/CFSPID jedinců přejde do CF, ale její průběh je většinou mírnější.

MUDr. Jana Bartošová

Literatura

1. Ren CL, Desai H, Platt M, Dixon M. Clinical outcomes in infants with cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) related metabolic syndrome. Pediatr Pulmonol. 2011; 46(11): 1079–1084.
2. Ren CL, Fink AK, Petren K, et al. Outcomes of infants with indeterminate diagnosis detected by cystic fibrosis newborn screening. Pediatrics. 2015 1 35(6) :e1386–1392.
3. Ooi CY, Castellani C, Keenan K, et al. Inconclusive diagnosis of cystic fibrosis after newborn screening. Pediatrics. 2015; 135(6): e1377–1385.
4. Munck A, Mayell SJ, Winters V, et al. Cystic Fibrosis Screen Positive, Inconclusive Diagnosis (CFSPID): A new designation and management recommendations for infants with an inconclusive diagnosis following newborn screening. J Cyst Fibros. 2015; 14(6): 706–713.
5. Groves T, Robinson P, Wiley V, Fitzgerald DA. Long-term outcomes of children with intermediate sweat chloride values in infancy. J Pediatr. 2015; 166(6): 1469–1474.
6. Levy H, Nugent M, Schneck K, et al. Refining the continuum of CFTR-associated disorders in the era of newborn screening. Clin Genet. 2016; 89(5): 539–549.
7. Ren CL, Borowitz DS, Gonska T, et al. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator-Related Metabolic Syndrome and Cystic Fibrosis Screen Positive, Inconclusive Diagnosis. J Pediatr. 2017; 181S: S45–S51.
8. Terlizzi V, Mergni G, Buzzetti R, et al. Cystic fibrosis screen positive inconclusive diagnosis (CFSPID): Experience in Tuscany, Italy. J Cyst Fibros. 2019; 18(4): 484–490.
9. Terlizzi V, Padoan R, Claut L, et al. CRMS/CFSPID Subjects Carrying D1152H CFTR Variant: Can the Second Variant Be a Predictor of Disease Development? Diagnostics (Basel). 2020; 10(12): 1080.
10. CFTR2. Clinical and Functional Translation of CFTR [online]. Dostupné na: http://www.cftr2.org/
11. Barben J, Castellani C, Munck A, et al. Updated guidance on the management of children with cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-related metabolic syndrome/cystic fibrosis screen positive, inconclusive diagnosis (CRMS/CFSPID). J Cyst Fibros. 2021; 20(5): 810–819.
12. Terlizzi V, Claut L, Tosco A, et al. A survey of the prevalence, management and outcome of infants with an inconclusive diagnosis following newborn bloodspot screening for cystic fibrosis (CRMS/CFSPID) in six Italian centres. J Cyst Fibros. 2021; 20(5): 828–834.
13. Castellani C, Simmonds NJ, Barben J, et al. Standards for the care of people with cystic fibrosis (CF): A timely and accurate diagnosis. J Cyst Fibros. 2023; 22(6): 963–968.
14. Terlizzi V, Manti S, D'Amico F, Pet al. Biochemical and genetic tools to predict the progression to Cystic Fibrosis in CRMS/CFSPID subjects: A systematic review. Paediatr Respir Rev. 2024; 51: 46–55.
15. Green DM, Lahiri T, Raraigh KS,et al. Cystic Fibrosis Foundation Evidence-Based Guideline for the Management of CRMS/CFSPID. Pediatrics. 2024; 153(5): e2023064657.