Cystická fibróza (CF), neboli mukoviscidóza, je nejčastějším autozomálně recesivně dědičným onemocněním bělošské populace. CF patří mezi vzácná onemocnění, s incidencí v České republice 1 : 6 330 živě narozených dětí. Jedná se o závažné, geneticky podmíněné, s věkem progredující, multiorgánové onemocnění, jehož příčinou jsou mutace obou alel genu pro transmembránový regulátor vodivosti (CFTR – cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) vedoucí k tvorbě defektního proteinu CFTR.
Důsledkem poruchy transportu iontů přes buněčnou membránu je vysoká koncentrace chloridů v potu. V dýchacích cestách, trávicím traktu a reprodukčním systému vede zvýšená koncentrace chloridových aniontů k nadměrné reabsorbci sodíku. Sodík je pasivně následován vodou, čímž dochází k dehydrataci hlenu, a tedy ke zvýšení jeho viskozity. Zahuštěním hlenu je možno zjednodušeně vysvětlit většinu klinických projevů CF.
Porucha transportu chloridových a sodíkových iontů se v klasické formě projevuje především chronickým progredujícím onemocněním dýchacích cest a plic, dále nedostatečnou zevní sekrecí pankreatu, vysokou koncentrací elektrolytů v potu a poruchou reprodukce u mužů.
Jedná se o vzácné onemocnění, které je zatím nevyléčitelné, ale léčbou již dobře ovlivnitelné. Díky moderním léčebným postupům, zejména zavedení modulátorů proteinu CFTR do klinické praxe, se délka života nemocných výrazně prodlužuje a v současnosti se postižení dožívají i více než 50 let.
Příznaky CF se u dětí objevují již v prvních měsících života. Pokud je nemoc diagnostikována, měla by být léčba zahájena co nejdříve, aby se předešlo závažným komplikacím tohoto onemocnění. Symptomatická léčba CF je založena na potlačení infekce antimikrobiální léčbou, zajištění dobré průchodnosti dýchacích cest pravidelnou inhalační léčbou s následným důkladným odhleněním a zajištění dobrého stavu výživy vysokokalorickou stravou, užíváním trávicích enzymů a vitaminů rozpustných v tucích. Nedílnou součástí péče o nemocné CF je časná diagnostika a léčba komplikací tohoto onemocnění.
V Českém registru CF je evidováno 712 žijících pacientů s CF, z nichž již 379 (53,2 %) tvoří nemocní starší 18 let.Pacienti jsou léčeni ve specializovaných centrech při fakultních nemocnicích v Praze, Brně, Olomouci, Hradci Králové a Plzni. Pravidelné ambulantní kontroly jsou prováděny každé 3 měsíce. Do center je soustředěna také léčba všech zdravotních komplikací.
Historie
V roce 1595 nizozemský profesor Pieter Pauw jako první popsal patologické změny na pankreatu, a to v případu jedenáctileté dívky. Nemoc existovala patrně již mnohem dříve, protože jsou dochovány lidové popěvky a pověry, které pojednávají o dětech se slaným potem.
V roce 1938 byla nemoc definována americkou patoložkou Dorothy Andersenovou, která identifikovala histologické abnormality pankreatu u 49 dětí a zavedla označení cystická fibróza. Zprávy o CF se v Evropě začaly taktéž objevovat během 2. světové války. Nemoc získala nové pojmenování mukoviscidóza, což mělo zdůraznit poruchy sekrece hlenu ve více žlázových orgánech, avšak s největším dopadem na slinivku.
V první polovině 20. století léčba sestávala z diety založené na vysokém obsahu proteinů, se snahou o pankreatickou substituci a doplňování vitaminu A. S nástupem antibiotik po 2. světové válce se začaly léčit i infekce dýchacích cest. Skutečnost, že děti nemocné CF jevily v období horka známky dehydratace a oběhového šoku, dala podnět ke studiu jejich potu. Ukázalo se, že pot nemocných obsahuje více solí než pot zdravých jedinců. Tato anomálie se stala základem pro diagnózu a v roce 1959 byla zavedena metoda potního testu, jenž dodnes zůstává standardní diagnostickou metodou. Postupný vývoj nových antibiotik, účinnější pankreatické substituce a léčebné rehabilitace vedly ke zlepšení prognózy nemocných.
V 80. letech byl zkoumán defekt potních žláz, jenž byl vysvětlen nepropustností buněčných membrán pro chloridy. Tyto objevy daly podnět pro výzkum genu CF. V roce 1989 byl gen identifikován a následně označen jako CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – regulátor transmembránové vodivosti). Genetické vyšetření dětí i rodičů je možno využít k potvrzení či vyvrácení diagnózy, perspektivně dokonce i ke genové léčbě.
Diagnostika
Stanovení diagnózy CF co nejdříve v raném dětství pozitivně ovlivní prognózu onemocnění. Diagnóza je dnes stanovována především na podkladě pozitivního novorozeneckého screeningu s následným potvrzením onemocnění potním testem a průkazem dvou mutací CFTR genu typických pro CF. Stále platí doporučení provést potní test při klinickém podezření z typických klinických projevů. Pozdní diagnóza je spojena s řadou komplikací. Onemocnění je třeba věnovat pozornost i u rodinných příslušníků pacienta. Potní test se provádí na předloktí a jeho podkladem je stimulace pocení pilokarpinovou iontoforézou, sběr potu pomocí odběrového systému mikrokapilár Macroduct s následným kvantitativním stanovením Cl- v potu. V minulosti byla diagnóza CF založena pouze na klinických příznacích a potním testu. Potní test má ovšem široké rozpětí hraničních (nejasných) výsledků (30–59 mmol/l), což ztěžovalo určení diagnózy. Za účelem včasné detekce onemocnění se provádí v ČR od 1. 10. 2009 u všech novorozenců screening (NSCF) ze suché kapky krve. Jedná se však o screeningovou neboli vyhledávací, nikoli diagnostickou metodu. Novorozenecký screening obecně umožňuje odhalit CF, fenylketonurii, hypotyreózu, kongenitální adrenální hyperplazii a další vrozené vady. NSCF umožňuje odhalit cystickou fibrózu a zahájit symptomatickou léčbu již v časném kojeneckém věku, kdy většina dětí ještě nemá rozvinuté klinické projevy. Molekulárněgenetické vyšetření dnes může odhalit i mírné nebo atypické formy onemocnění. Vyšetření je indikováno u pacientů s klinickým podezřením na CF na základě rodinné anamnézy nebo je součástí prenatální diagnostiky u partnerů, kteří jsou přenašeči onemocnění. Vyšetření se provádí ze vzorku krve nebo plodové vody technikou polymerázové řetězové reakce. V posledních letech je většina nově diagnostikovaných případů CF na podkladě pozitivního NSCF (2022: 17 z 19 nově diagnostikovaných nemocných CF).
Další možností stanovení diagnózy je měření rozdílu nosních potenciálů voltmetrem. Předpokladem je bioelektrická abnormalita nosního epitelu, která odráží poruchu transportu iontů. Prozatím ale nejsou stanoveny jednotné standardy pro tuto metodu, jedná se zatím o metodu využívanou ve výzkumu, ne v klinické praxi.
Kauzální léčba
Ještě před 60 lety umírali pacienti s cystickou fibrózou během prvního roku života z důvodu podvýživy. Dnes je však situace už o poznání jiná. Střední doba přežití u nemocných dosahuje až 53 let, přičemž pacienti mohou vést v podstatě normální život – studovat, pracovat, sportovat nebo dokonce i založit rodinu. Také výrazně poklesl počet transplantací plic (podle NACFC 2022 činil čtvrtinu počtu před 5 lety) a naopak se zvýšil počet těhotenství (na více než dvojnásobek během 3 let).
Velkou měrou ke zlepšení zdravotního stavu a celkově lepšímu životu přispěla nová, kauzální léčba za pomocí modulátorů chloridového kanálu, tzv. CFTR modulátorů (CFTRm – korektory či potenciátory proteinu CFTR). Ty se na rozdíl od dosavadní symptomatické léčby, zaměřené na zmírnění klinických projevů nemoci, zejména na udržení dobrého stavu výživy, inhalační léčbu s důkladným odhleněním a antimikrobiální léčbu k potlačení infekce, zaměřují na příčinu celého onemocnění, tedy na léčbu defektu proteinu CFTR. Prvním modulátorem chloridového kanálku byl lék Kalydeco® registrovaný v EU v roce 2012.
Nejnovějším a současně nejúčinnějším léčivým přípravkem je Kaftrio®, dostupné zatím pro nemocné od věku 6 let s patogenní variantou (dříve nazývanou jako mutace) F508del alespoň na jedné z alel genu CFTR. Přípravek Kaftrio® byl registrován v říjnu roku 2019 v USA a následně v EU v srpnu 2020. Je trojkombinací léčivých látek ivakaftor (IVA), tezakaftor (TEZ) a elexakaftor (ELX). Ivakaftor zde působí jako potenciátor a zlepšuje funkci proteinu CFTR, čímž umožňuje zvýšení toku chloridových iontů. Oproti tomu tezakaftor a elexakaftor patří do skupiny korektorů zvyšujících množství této bílkoviny. Společně pak tyto tři látky umožňují naředění hlenu a trávicích šťáv. Obecně tento léčivý přípravek přispívá ke kvalitnějšímu životu pacientů, snižuje mortalitu a morbiditu.
Připravil: MUDr. Alexandr Šír
Použité zdroje
Otrusinová, Julie. Nutriční intervence při nové léčbě cystické fibrózy léčivy Kaftrio a Kalydeco [online]. Brno, 2023. Bakalářská práce. Masarykova univerzita, Lékařská fakulta. Dostupné na: https://is.muni.cz/th/rl4ke/.
Křížová, Kristýna. Farmaceutická péče při cystické fibróze [online]. Brno, 2021. Diplomová práce. Masarykova univerzita, Farmaceutická fakulta. Dostupné na: https://is.muni.cz/th/l86v4/.
Český registr cystické fibrózy [online 11. 12. 2023]. Dostupné na: https://cfregistr.cz/.
North American Cystic Fibrosis Conference (NACFC), 2022 [online]. Dostupné nahttps://www.nacfconference.org/.
